2021年全球细胞疗法十大事件
回望2021，尽管新冠疫情依旧肆虐，对科学研究造成了一定影响，但细胞疗法领域仍迎来许多进展及突破。医药魔方Pro挑选出今年该领域意义重大的10项事件，供大家参考。
一、Sana Biotechnology完成临床前生物技术公司有史以来规模最大的IPO
2月8日，美国基因、细胞疗法明星公司Sana Biotechnology宣布完成IPO，此次发行的总收益约为 6.756 亿美元，成为“临床前生物技术公司有史以来规模最大的IPO”。事实上，Sana在2020年6月的首轮融资金额就达到了7亿美元，创下了细胞疗法领域的单笔最高融资记录。
Sana拥有体内和体外两大细胞工程平台。其中，体内细胞工程平台（融合技术）能够进行细胞特异性基因有效载荷在体内的递送，这项技术具有广泛的潜在适用性，可运用于CAR-T疗法、造血干细胞疗法以及肝细胞。体外细胞工程平台则是利用了低免疫原性技术。这种技术结合了以下3种基因修饰来隐藏宿主免疫系统中的细胞：1）破坏MHC I和II的表达（使适应性免疫反应失活）；2）过表达CD47（使细胞隐藏于先天免疫系统中，包括巨噬细胞和自然杀伤细胞）；3）来自健康捐赠者的多能干细胞被用作初始材料，然后利用低免疫原性编辑技术进行基因修饰。这些经过编辑的细胞随后被分化成具有治疗意义的各种类型细胞，并将作为现货型疗法给予患者。
该公司的体内外管线潜在适应症广泛，涵盖肿瘤、肝脏相关遗传疾病、血红蛋白病（包括镰状细胞病和 β 地中海贫血）、糖尿病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。目前，这些管线均处于临床前研究阶段，预计2022年陆续进入临床研究阶段。
二、CAR-M疗法首次应用于人体研究，目标是HER2阳性实体瘤
3月18日，临床阶段的生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布，已在I期多中心临床试验（NCT04660929）中完成其嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法CT-0508首例患者给药。CT-0508是一种人表皮生长因子受体2（HER2）靶向的CAR-M疗法。这项临床试验代表了基因治疗发展的一个关键里程碑，因为这是CAR-M疗法首次用于人体研究。
NCT04660929计划招募18例复发或转移HER2阳性实体瘤患者，他们的癌症目前尚无有效的治疗方法。试验分两组，第一组患者将按剂量递增的方式分3次输入这种疗法（5亿、15亿、30亿细胞）。第二组患者在一天内输入50亿细胞。试验主要终点是评估CT-0508的安全性（包括但不限于CRS的频率和严重程度）和耐受性，次要终点是评估其疗效（ORR、PFS）。此外，该试验还需采集一些机理方面的数据，如CAR-M进入肿瘤组织的数量、吞饮效率、细胞因子释放、对低表达HER2肿瘤影响等。用于评估主要终点的数据收集预计截止至2022年2月。
CT-0508最初由CARISMA科学联合创始人Saar Gill博士和Michael Klichinsky博士开发，临床前研究结果表明，CAR-M疗法有可能克服T细胞疗法在实体瘤治疗中遇到的挑战。Gill 说：“CAR-M可以进入实体肿瘤，在恶性肿瘤环境中生存，吞噬表达抗原的癌细胞，并引发持久的适应性免疫应答。”
CARISMA已于1月7日和3月1日分别完成4700万美元和1200万美元的B轮融资，使其融资总额接近1.21亿美元。所获资金将用于推进公司现有管线和主要候选药物CT-0508的临床I期试验，进一步开发其专有的工程巨噬细胞平台，继续扩展癌症适应症的管线，并使该平台能够应用于癌症以外的疾病领域。
三、首款靶向BCMA的CAR-T疗法获FDA批准
3月26日，百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物宣布，FDA已批准其Abecma (ide-cel)作为首款B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。这些患者既往经过4线及以上包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体的治疗。这款CAR-T产品也是继葛兰素史克（GSK）抗体偶联药物Blenrep之后全球批准的第二款BCMA靶向药物。
Abecma由蓝鸟生物与新基（后被BMS收购）共同开发。据协议，新基和蓝鸟生物共同负责其在美国市场的开发、生产及商业化，新基独自负责Abecma在美国以外市场的生产和商业化事宜。
Abecma的获批可谓一波三折，2020年5月FDA拒绝受理其生物制品许可申请（BLA），理由是BLA中的化学、制造和控制（CMC）模块需要进一步细节来完成审查。2020年7月，BMS和蓝鸟生物又重新递交BLA，同年9月FDA受理该BLA，同时授予优先审查资格。
此次Abecma获批是基于一项代号为KarMMa的关键II期临床研究数据。研究结果显示，100例疗效可评估患者的ORR为72%(95% CI: 62-81)，有28%患者达到sCR（95% CI：19%-38%)。所有产生应答患者的中位缓解时间为30天，中位缓解持续时间为11个月（95%CI：10.3–11.4）。在28例达到sCR的患者中，有65%（95% CI：42%-81%）患者的缓解持续至少12个月。
BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族，广泛表达于多发性骨髓瘤细胞而不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），是开发治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的热门靶点。目前，全球已经批准6款CAR-T疗法。除了Abecma，另外几款CAR-T疗法的作用靶点均是CD19。
四、NK细胞+先天细胞衔接器治疗晚期霍奇金淋巴瘤，ORR达100%
4月10日，在今年AACR年会上，德国临床阶段肿瘤免疫学公司Affimed报道了脐带血来源NK细胞联合先天细胞衔接器（ICE®）AFM13 （CD16A/CD30）治疗CD30阳性淋巴瘤的早期临床试验结果，100%应答率令业界眼前一亮。
肿瘤细胞善于伪装自己逃避免疫检测，这使得先天免疫细胞不能充分识别和杀死肿瘤细胞。以NK细胞为例，目前大多数公司的策略是将CAR表达在NK细胞上，使其能够靶向杀伤肿瘤细胞。Affimed则是将没有靶向能力的NK细胞与赋予细胞靶向能力的先天细胞衔接器结合在一起，旨在通过恢复先天免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力来克服现有疗法的局限性。
先天细胞衔接器的一部分能够与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。它的另一个部分能够与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合（如AFM13是与淋巴瘤细胞表面CD30抗原特异性结合），从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活它们产生杀伤效力。
在这项开放标签I期临床试验中，总计4例患者接受了与AFM13结合的NK细胞的治疗。 所有接受治疗的患者都获得缓解，其中两名患者获得完全缓解。值得一提的是，两例获得完全缓解的患者分别接受过5种和9种不同的前期疗法并对它们产生抗性，属于非常难治的患者类型。在安全性方面，研究人员没有观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或者移植物抗宿主病。
11月22日，Affimed又公布了AFM13结合NK细胞治疗霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的 I/II期研究中期临床积极结果：在推荐的II期剂量水平（1×108个预结合AFM13的cbNK细胞/kg）治疗的12例患者（11例霍奇金淋巴瘤）中，100%的患者在第一个治疗周期后有应答，其中5例（42%）CR和7例（58%）PR。安全性良好。
五、中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品
6月22日，中国国家药监局（NMPA）公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（代号：FKC876）正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。
本次上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。
阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA® (AxicabtageneCiloleucel) 技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2020年2月复星凯特在国内提交了阿基仑赛注射液上市申请，并于3月13日被CDE纳入优先审评。
阿基仑赛注射液的正式获批也意味着国内的CAR-T治疗开始走向商业化阶段。
六、TAC-T细胞疗法完成首例患者给药
9月20日，致力于开发新型工程化T细胞疗法的生物制药公司Triumvira Immunologics宣布，其T细胞抗原偶联剂（TAC）T细胞疗法TAC01-HER2已在临床试验TACTIC-2中完成首例患者给药。
TACTIC-2是一项I/II期多中心开放标签试验，旨在评估 TAC01-HER2在HER2阳性转移、晚期、不可切除实体瘤（如乳腺癌、胃癌和许多其他癌症）患者中的安全性、耐受性和疗效。该试验正在美国德州大学MD安德森癌症中心、丹娜法伯癌症中心和芝加哥大学站点积极招募，计划招收约70名受试者。
TAC是一种嵌合分子，包含多个蛋白质结构域，可将肿瘤靶向能力与T细胞自身的激活机制相结合。一旦整合到患者T细胞中，其一个结构域便会与肿瘤特异性靶点结合，促进对肿瘤细胞的识别；而第二个结构域则会将TAC分子与内源性天然T细胞受体（TCR）连接起来。TAC分子通过CD4共受体结构域锚定在膜中，这为TAC增加了共受体功能。基于这些功能的结合，TAC能引导TCR信号通路的自然激活和T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。
由于TAC本身没有任何信号转导能力，T细胞的激活仅由内源性天然TCR介导。因此，TAC在充分利用T细胞抗癌潜力的同时，保留了细胞的自然控制和安全机制。与具有激活域或共刺激域的CAR-T细胞不同，TAC-T细胞不表现出强直信号。而这种导致T细胞过早衰竭的强直信号会使实体瘤变得难以攻击。
此外，与TCR-T细胞相比，TAC-T细胞具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或不同类型的肿瘤。TCR方法限于与主要组织相容性复合体（MHC）的蛋白质结合，而MHC在癌细胞中的表达水平通常较低，因此使用这种方法具有很多限制。TAC-T细胞则没有这样的限制。
Triumvira总裁兼首席执行官Paul Lammers表示：“尽管CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了进展，但实体瘤中仍有大量患者需要安全有效的疗法。这一临床试验的启动是Triumvira的一个重要里程碑，也是为我们的TAC技术建立临床概念验证的机会。”
七、Allogene公司同种异体CAR-T细胞染色体异常，相关临床试验被叫停
10月7日，率先开发同种异体CAR-T疗法的公司之一，美国临床阶段生物技术公司Allogene Therapeutics宣布，在报道了一名于ALPHA2研究中接受治疗的患者ALLO-501A CAR-T细胞染色体异常后，美国FDA暂停了其同种异体CAR-T疗法（AlloCAR T™）临床试验。这一消息使得Allogene的股价在当日收盘时下跌了40%。
ALLO-501A是Allogene的领先产品之一，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，作为下一代抗CD19 同种异体CAR-T疗法候选药物。其染色体异常的问题是在ALPHA2研究中对患者进行骨髓活检以评估全血细胞减少后发现的。Allogene正在调查这一问题以描述观察结果，包括任何临床相关性、与基因编辑或克隆扩增的潜在关系。细胞可能是在基因编辑过程中或在快速扩增时发生染色体变化。
在事件发生的未来几周内，该公司将与美国FDA就其建议举行会议，预计会发布更多更新数据。监管机构也在继续积极审查为准备ALLO-501A的II期试验而提交的I期试验数据材料。
由于ALLO-501A采用了Cellectis公司许可的TALEN基因编辑技术。该事件也影响到了其他同类型公司，Cellectis、CRISPR Therapeutics的股票都有所下跌。
提及CAR-T不良事件，今年6月，由Carl June博士和OzAzam博士创立的细胞疗法公司Tmunity Therapeutics也涉及一起。由于两例受试者死于免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），Tmunity停止了其针对实体瘤的领先CAR-T疗法开发。这一消息提示人们要更加谨慎对待CAR-T疗法在实体瘤中的应用。
八、 TCR-T疗法离上市又近一步，Adaptimmune、Immatics纷纷公布积极临床数据
11月11日，TCR-T疗法领域领跑者Adaptimmune在 2021年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上宣布，其TCR-T细胞疗法afamitresgene autoleucel （afami-cel）在治疗晚期滑膜肉瘤或黏液样圆细胞型脂肪肉瘤（MRCLS）的关键性SPEARHEAD-1试验（II期）中获得积极结果。
该试验中50例患者（42例滑膜肉瘤，8例MRCLS）接受了afami-cel治疗，中位年龄为41岁（范围：19至73岁）。在可评估的47例经过多种前期治疗的患者中，总缓解率（ORR）为34%（在滑膜肉瘤患者中为36%，MRCLS患者为25%），疾病控制率为85%。
这些数据将被用于支持afami-cel明年的生物制品许可申请（BLA）的递交。
就在Adaptimmune公布关键数据的两天前（11月9日），积极布局TCR-T管线的临床阶段生物制药公司Immatics也公布了其靶向PRAME 的自体TCR-T疗法IMA203有希望的Ia期临床数据，其在多种实体瘤中显示出可观的疗效。
截至2021年10月5日，18例患者接受了剂量水平1（DL1）至剂量水平4（DL4）的ACTengine®IMA203T细胞治疗。根据RECIST 1.1，16例患者可进行肿瘤应答分析，这些患者接受的剂量水平均为DL1至DL3，总转导细胞数低于10亿。
在16例先前接受过中位数为4次系统治疗的癌症患者，有一半（8/16）患者显示客观应答，并且，包括滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和头颈癌的多种实体瘤均有应答。在接受DL2和DL3剂量的患者中，应答率达62%（8/13）。在没有应答的患者中，有3例接受了最低剂量的IMA203，这种剂量几乎不可能产生影响。
参与该试验的德累斯顿国际大学医院的研究者Martin Wermke博士及其同事表示：“据我们所知，IMA203是第一个使用剂量低于10亿的转导T细胞在多个实体癌中诱导频繁的肿瘤应答，并且具有可控安全性的TCR-T候选治疗产品。下一步将评估其在更高剂量水平下的应答率和持久性。”
九、CAR-NK细胞疗法进入关键临床，武田发起II期研究
据美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov），11月22日武田（Takeda）发起一项关键性的II期开放标签多中心临床研究（NCT05020015），旨在评估其CAR-NK细胞疗法TAK-007治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤成人患者的安全性和疗效。该试验将在全球范围内进行，拟招募约242例患者，预计2029年10月26日完成。
TAK-007是一种脐带血来源的“装甲”IL-15的CD19靶向CAR-NK细胞疗法，用于治疗CD19阳性B细胞恶性肿瘤。其来源于健康供体，因此可以提前制造并储存以供现货使用。
MD Anderson癌症中心在2020年上半年发表于NEJM上的一项I/II期临床研究，采用了异体脐带血来源NK构建CD19靶向CAR-NK来治疗B细胞淋巴瘤，在11例患者里面实现了7例CR，1例PR，总ORR达到73%。在此数据公布以后，武田就很快和MD Anderson独家共同开发该产品，即TAK-007。
十、通用型T细胞疗法首次进入监管审评阶段，显著提高患者生存率
11月30日，AtaraBiotherapeutics公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已经接受了T细胞免疫疗法tabelecleucel（tab-cel）的上市许可申请（MAA），用于治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。新闻稿指出，这是全球首款接受监管机构审评的即用型同种异体T细胞疗法。
Tab-cel是一款即用型同种异体T细胞免疫疗法。该疗法除了针对利妥昔单抗治疗失败的移植后EBV+PTLD患者，还计划用于治疗包括鼻咽癌在内的其他EBV相关血液癌症和实体瘤。2015年2月，美国FDA授予tab-cel用于治疗造血干细胞移植后EBV+PTLD的突破性疗法认定。
本次申请基于一项正在进行的III期临床试验获得的积极数据：接受Tabelecleucel治疗的38例可评估患者，ORR达到50.0%，26.3%（n=10）的患者实现CR。全人群的mOS达到18.4个月（实体器官移植为16.4个月，造血干细胞移植尚未达到），对治疗有响应的患者生存获益显著（1-Year OS: 89.2% vs 32.4%）。
安全性方面，虽然也有3级及以上不良事件，但Tabelecleucel治疗耐受性良好。在这些病重、治疗难治性和免疫功能低下的患者中，没有输注相关反应、细胞因子释放综合征、感染性疾病（包括巨细胞病毒）以及与Tabeleclel相关的移植物抗宿主病或器官排斥事件报告。
当然，除了以上提及的10项事件，2021年细胞疗法领域还有很多重大进展，欢迎留言补充~
参考资料:
1# Sana Announces Upsized Pricing of InitialPublic Offering（来源：Sana官网）2# Sana Announces Closing of Initial Public Offering and Full Exercise of Underwriters’ Option to Purchase Additional Shares（来源：Sana官网）3# CARISMA Therapeutics Announces First Patient Dosed in Landmark Clinical Study Evaluating Engineered Macrophages in Humans（来源：CISIONPR Newswire）4# 首款靶向BCMA的CAR-T疗法获FDA批准上市（来源：医药魔方info）5# https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210622215839168.html6# Triumvira Doses First Patient with Novel TCell Therapy in TACTIC-2 Clinical Trial（来源:Businesswire）7# 中国首个CAR-T疗法！复星凯特阿基仑赛获批上市（来源：医药魔方）8# Allogene Therapeutics Reports FDA Clinical Hold of AlloCAR T Trials Based on a Single Patient Case in ALPHA2 Trial（来源：Allogene官网）9# Tmunitystops solid tumor CAR-T trial after 2 patients die（来源：FIERCE Biotech）10# Adaptimmune Reports Positive Results from its Pivotal SPEARHEAD-1 Trial in Patients with Synovial Sarcoma and MRCLS at CTOS (来源：Adaptimmune官网)11# Immatics Reports Clinical Responses across Multiple Solid Tumor Types in OngoingACTengine® IMA203 Phase 1a Trial Targeting PRAME（来源：Immatics官网）12# AStudy of TAK-007 in Adults With Relapsed or Refractory (r/r) B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)（来源：ClinicalTrials.gov ）13# European Medicines Agency (EMA) Validates Atara Biotherapeutics' Marketing Authorization Application for Tabelecleucel for the Treatment of Epstein-Barr Virus-Positive Post-Transplant Lymphoproliferative Disease（来源：Businesswire）