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朱继东点评 | 药物研发下一个前沿风口：生物分子凝聚体，为不可成药靶点带来新机会
最近几年，生物分子凝聚体(biomolecular condensates)作为一个新兴的科学领域激发了药物研发人员的强烈好奇心。诺贝尔生理学或医学奖得主Phillip Sharp教授更是表示，生物分子凝聚体是研发变革性新药千载难逢的机会。
第一家致力于将生物分子凝聚体应用于药物发现的公司Dewpoint Therapeutics成立于2018年，目前已累计完成超2.87亿美元的融资；此外，过去3年里，Dewpoint收到了多家制药巨头抛出的橄榄枝，先后与拜耳、默沙东、辉瑞达成了合作，交易潜在总额超6亿美元。
表1 基于生物分子凝聚体开展新药研发的部分玩家
在Dewpoint快速发展为生物制药领域明星公司的同时，多家知名风投机构嗅到了生物分子凝聚体在医药领域的应用前景。举例来说，2020年11月，Apple Tree Partners (ATP)与生物分子凝聚体领域先驱Clifford P. Brangwynne教授联合推出了Nereid Therapeutics；同年12月，Third Rock Ventures和Novartis Venture Fund共同领投了由生物分子凝聚体领域领先专家创立的Faze Medicines的A轮融资，礼来、艾伯维也参与了Faze的此轮融资。
在国内，由前中科院教授朱继东博士联合创办、致力于“不可成药” 靶点（undruggable target）创新药物开发的奕拓医药也已在生物分子凝聚体领域采取了行动，高瓴创投和阿斯利康中金医疗产业基金共同领投了其2021年9月完成的B轮融资。此外，今年1月，奕拓医药宣布其与罗氏上海创新中心达成研发合作协议。
生物分子凝聚体是通过一种叫做液-液相分离（liquid–liquid phase separation，LLPS）的过程在细胞内形成的含蛋白质和RNA的液状液滴。越来越多的研究表明，这种无膜结构在健康和疾病（如ALS、阿尔茨海默症、亨廷顿病、癌症等）中发挥着关键作用，因此具有潜在的广泛药物发现意义。
曾经被忽视的生物现象最近为何吸引了大小制药公司的兴趣？生物分子凝聚体领域目前有哪些亟需解决的问题？未来5-10年，围绕生物分子凝聚体的基础研究及药物研发会取得哪些突破?生物分子凝聚体有望给新药研发带来怎样的机遇或者变革？近日，针对这些问题，医药魔方Pro有幸采访到了国内率先布局生物分子凝聚体领域的奕拓医药的联合创始人朱继东博士。
朱继东博士表示：“生物分子凝聚体领域的发展和进步为不可成药靶点带来了新的成药机会。许多不可靶向的药物靶点，例如转录因子通过蛋白内部无序区域介导形成生物分子凝聚体。靶向这些无序区域所介导的相分离，有望从一个全新的层面来调节这些‘不可靶向’靶点的功能。”
朱继东博士，本科毕业于北京大学化学系，博士毕业于中科院上海有机化学研究所，师从有机化学家马大为院士。后在美国哈佛大学医学院袁钧瑛院士课题组从事博士后研究。于2008年加入诺华制药公司，担任药物研发研究员。在2014年入选中科院“百人计划”，加入中科院生物与化学交叉研究中心担任研究员、课题组长和博士生导师。2018年创立上海奕拓医药科技有限责任公司，聚焦“不可靶向”靶点的药物开发，并于2021年全职出任奕拓医药董事长和CEO。朱继东博士在国际权威期刊Cell、Cell Research、Mol Cell、PNAS、J. Med. Chem等发表多篇文章。于2020年获得药明康德生命化学研究奖。
医药魔方Pro：首先能否为我们科普一下生物分子凝聚体的定义、发展历程等？
朱继东博士：生物分子凝聚体是细胞内没有脂膜包被的特定蛋白质、RNA等生物大分子富集所形成的一类特殊结构。早在一百年前，生物学家观察到细胞内具有这种流动性的特殊结构（Cajal Body），但当时对其形成机制以及功能并不清楚。2009年，Brangwynne等人将 “相分离”概念引入到生物系统中用于解释线虫P颗粒的不对称分裂问题[3]，随后大量研究表明蛋白质、RNA等大分子通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体。生物分子凝聚体在细胞结构组装、信号传导、转录调控等生物过程中扮演重要的作用，是生命在不同的空间尺度调控生物大分子功能的全新机制；此外，生物分子凝聚体的异常也与疾病发生发展具有十分紧密的联系，因此，成为了近几年生命科学研究的一大热点。
医药魔方Pro：目前在生物分子凝聚体领域热门的研究方向有哪些？
朱继东博士：生物分子凝聚体存在于生命过程的各个领域，帮助人们从全新的视角来理解生物大分子的调控机制，来阐明一些之前不能解释的现象。简单地说，目前生物分子凝聚体的研究方向可以分为生命科学和物理学两个角度。
一方面，科学家们探索生物分子凝聚体在生理和病理条件下是如何调节生物大分子的功能的，液液相分离的时空调节机制，以及异常的液-液相分离与疾病发生发展的关联。这类研究能够帮助我们了解蛋白的调控机制，探索靶向与疾病相关蛋白的新方向。
另一方面，科学家们也在研究生物分子凝聚体在分子作用层面是如何形成和动态调控的，生物大分子在凝聚体中三维结构和功能的变化，基于这些研究基础，我们能否去准确预测和设计发生液液相分离的序列和条件，从而进一步预测蛋白在疾病中是否发生了异常的液液相分离，以及更深刻地理解小分子调节液-液相分离的分子作用机制，从而帮助我们更有效地筛选和优化针对蛋白液-液相分离的小分子药物。
相对而言，目前从物理角度研究相分离的工作比较少，原因在于研究生物分子凝聚体的微观世界需要多学科的交叉综合，技术上也存在很大的挑战。当然，我们期待生物分子凝聚体领域在生命和物理层面的研究上都有更多的突破，从而进一步加速靶向液-液相分离小分子药物的开发。
医药魔方Pro：在您看来，生物分子凝聚体有望给新药研发带来怎样的机遇或变革？
朱继东博士：生物分子凝聚体是生命体调控生物大分子功能的一种崭新机制。举个形象的例子，我们可以把一个蛋白理解为一个士兵，按照我们以前的理解，蛋白在行使功能的时候是在单兵作战，一个士兵打了一枪之后换另外一个士兵继续打一枪，而这些士兵全都分散在细胞内的各个角落。这其实是一种非常低效的方式，因为细胞内并不是所有地方都需要士兵来作战的。而生物分子凝聚体意味着这些士兵不再是单枪匹马，而是聚集在一起自发形成了一支军队，自然瞬间增强了整体的战斗能力。
之前我们的药物开发，是针对单个士兵的，要做到让每个士兵都丧失战斗能力（抑制每个蛋白的生物学功能）。而针对生物分子凝聚体开发药物的理念是不再让士兵形成军队，并不需要把每个士兵都击毙，同样可以起到抑制蛋白整体活性的效果。这样一个新的机制能给我们药物研发人员带来什么样的机遇呢？我认为一个重要的方向是为“不可靶向”的药物靶点提供了新的小分子药物开发策略。
许多不可靶向的药物靶点，例如转录因子通过蛋白内部无序区域（intrinsicallydisordered regions, IDRs）介导形成生物分子凝聚体。这些无序区域的功能之前我们并不了解，但是现在发现它们可以通过促进蛋白形成“生物分子凝聚体”而激活蛋白的功能，因此靶向这些无序区域所介导的相分离，可以从一个全新的层面来调节这些“不可靶向”靶点的功能。另一方面，这些无序区域在人类疾病中是否存在基因突变，而这些突变是否会影响液-液相分离功能从而导致蛋白的功能异常，这些研究也会进一步帮助我们挖掘新的药物靶点。
医药魔方Pro：能否介绍一下您进入生物分子凝聚体领域的机缘以及目前取得的一些代表性成果？
朱继东博士：我对生物分子凝聚体领域的关注源于四、五年前与李丕龙教授在清华大学的一次邂逅。当时我还在中科院生物与化学交叉研究中心，做“不可靶向”蛋白的机制和小分子药物开发的研究。第一次与李丕龙教授聊起他的相分离工作，觉得非常的神奇。我对新鲜事物一直充满好奇，就在后续邀请了李丕龙教授到我们交叉中心做了一个学术报告。那次报告以及后续的深谈给了我很多的启发，之后就把在做的一些“不可靶向”靶点的课题往相分离方向做了延伸，越研究越觉得这个领域非常的有意思，完全给我们打开了新的视角去理解“不可靶向”靶点蛋白的调控机制。比如我们发现了非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病（如努南综合症和豹皮综合症）中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液-液相分离，从而促进下游MAPK信号通路的激活，阐明了一个长期以来困扰生物学家和临床医生的未解之谜。该研究成果于2020年10月发表于《细胞》杂志，后被Cancer Discovery专刊报道[4]。
之后我们又发现了一个转录激活因子SRC-1的液-液相分离现象，并用小分子抑制剂靶向SRC-1液-液相分离抑制YAP的致癌转录活性，提出了靶向转录因子的生物分子凝聚体开发小分子药物的概念，这一工作发表在Cell Research上[5]。目前我们还有一些未发表的研究工作，都进一步证明了靶向生物分子凝聚体的策略能够成为开启“不可靶向”药物靶点的钥匙。我们会进一步在这个领域深挖，为解决人类未被满足的临床需求持续探索。
医药魔方Pro：奕拓医药基于生物分子凝聚体开展药物研发的整体逻辑是怎样的？
朱继东博士：奕拓医药目前针对多个转录因子的液-液相分离开展了小分子药物开发的研究。对于靶点的选择，我们的理念是以终为始，以临床需求为立项标准，即针对这个靶点的药物是否存在未满足的临床需求，以及我们能否有效筛选出潜在的获益患者。在这个基础上，我们再进一步研究靶点的液-液相分离功能和构建基于活细胞成像的药物筛选体系。我们一方面加强内部产品管线的推进，另一方面对外积极与其他药企进行合作，针对共同感兴趣的靶点开发靶向生物分子凝聚体的小分子药物。例如今年年初与罗氏上海创新中心达成研发合作，就是我们液-液相分离平台技术合作的典范。
医药魔方Pro：展望未来5-10年，您认为，围绕生物分子凝聚体的基础研究及药物研发会取得哪些突破?
朱继东博士：在今后的几年内，世界范围内可能会有多款调控生物分子凝聚体的药物进入IND和临床阶段，针对的疾病包括但不限于癌症、神经退行性疾病、以及与生物分子凝聚体异常相关的罕见病等，我非常期待也有信心这其中必定会有奕拓医药的产品管线。当然，这些都需要基础科研的突破作为支撑。在基础科研领域，我特别期待更多与疾病相关的异常生物分子凝聚体被发现，这对新的药物靶点发现和创新药物的研发至关重要。值得一提的是，生物分子凝聚体领域内的很多高水平研究工作都有中国科学家的身影，在可以预见的将来，我期待中国会成为生物分子凝聚体领域的研究高地，从基础研究到药物开发都处于世界领先地位。当然这也需要我们奕拓医药的科学家和药物研发人员持续不懈的努力。
[1] Sohum Mehta etal. Liquid–liquid phase separation drives cellular function and dysfunction in cancer. Nature Reviews Cancer (2022).[2] Bin Wang et al.Liquid–liquid phase separation in human health and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy(2021).[3] CLIFFORDP. BRANGWYNNE et al. Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localizeby Controlled Dissolution/Condensation. Science(2009).[4] Guangya Zhu etal. Phase Separation of Disease-Associated SHP2 Mutants Underlies MAPK Hyperactivation. Cell(2020).[5] Guangya Zhu et al. Pharmacological inhibition of SRC-1 phase separation suppresses YAP oncogenic transcription activity. Cell Research(2021). 参考资料：1# Dewpoint Announces Collaboration with Pfizer to Develop Potential Therapies for a Rare Form of Muscular Dystrophy（来源：Dewpoint）2# Dewpoint Therapeutics Collaborates with Merck to Evaluate Novel Approach for the Treatment of HIV（来源：Dewpoint）3# Bayer and Dewpoint Therapeutics partner to research new treatments for cardiovascular and gynecological diseases（来源：Dewpoint）4# Faze Medicines Launches With $81 Million Series A Financing to Leverage New Biology of Biomolecular Condensates to Treat Disease（来源：Faze Medicines）5# Nereid Therapeutics Launches: ATP $50M Series A NewCo Co-Founded with Brangwynne, Pioneer of Biomolecular Condensates Field（来源：Nereid Therapeutics）6# 奕拓医药完成B轮融资，加速蛋白液-液相分离技术平台建设和 “不可靶向” 靶点创新药物的开发（来源：奕拓医药）7# 奕拓医药宣布与罗氏上海创新中心达成研发合作协议（来源：奕拓医药）8# Bayer makes first move into condensates（来源：Nature Biotechnology）
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