Nature重磅揭秘：为何女性更容易患阿尔茨海默症？罪魁祸首找到了！

3月2日，中国科学院深圳理工大学教授、上海博芮健制药有限公司创始人兼首席科学家叶克强及其合作者在Nature杂志发表题为“FSH blockade improves cognition inmice with Alzheimer’s disease”的文章，首次揭示了卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）增高是女性比男性更容易罹患阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD）的重要原因。该成果再次验证了“C/EBPβ/AEP信号通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素”这一原创性理论的正确性，不仅为AD发病机制奠定了新的理论基础，更为该疾病的新药研发指明了新方向。

 另辟蹊径，找寻发病机制

作为威胁老人健康的“四大杀手”之一，AD是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，主要在老年人中引起痴呆，伴随认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状。该疾病发展到后期，甚至会导致患者生活无法自理，给家庭带来沉重的精神负担和经济负担。因此，AD也是医学界一直在攻克的难题。

目前，全球确诊的AD患者超过5000万人，随着老龄化社会的到来，预计2050年这一数字将大幅增加到1.52亿人[1]。统计数据估计，全世界每3秒就有1人被诊断为AD[2]。流行病学调查显示，女性AD患者数量为男性患者2倍，但是此前造成该现象的原因一直不明确[3]。此次，叶克强教授及其合作者的研究清晰解答了困扰科学界多年的这一疑团。

AD病理现象极其复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白( β-amyloid，Aβ) 沉积形成的老年斑、Tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结( neurofibrillary tangles，NFTs) 、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象，但相关发病机制尚不明确。

叶克强教授团队多年来一直致力于神经退行性疾病发病机制、早期诊断与药物开发的研究，在系统总结了团队上百篇前沿学术论文成果基础上，提出原创性理论：C/EBPβ-AEP通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素。这一理论涵盖了前人提出的各种AD主要致病假说，如Aβ和Tau蛋白假说，长期慢性炎症等，且在生物学时间上更早期和系统原理上更上游。

基于该理论，叶克强教授团队对绝经前后女性体内浓度差异急剧变化的荷尔蒙物质进行研究，并试验了何种荷尔蒙可选择性地激活C/EBPβ/AEP通路。终于他们发现了FSH这一重要的致病性因素。女性在围绝经期，FSH在体内的含量急剧升高至10倍以上，而老年男性体内FSH的水平较年轻时增高3倍左右。急剧增高的FSH与神经元表面的FSH受体（FSHR）结合后激活C/EBPβ-AEP通路，进而引发Aβ增加，Tau病理改变，最终导致AD的发病风险急剧上升。

研究团队主要从4种不同的角度和方式进行了研究验证：1）将FSH特异性抗体（FSH-AB）腹腔注射至卵巢切除的AD小鼠（模拟女性绝经的动物模型）体内，阻断FSH的作用后，使得下游C/EBPβ - AEP通路无法被有效激活，从而降低了小鼠的病理行为且认知水平得到一定程度的恢复；2）将AD小鼠模型神经元中的FSHR基因敲除，使FSH不能与受体结合进而无法激活该通路，此举可减轻摘除卵巢后的AD小鼠病理症状和加强记忆恢复；3）在AD小鼠模型把C/EBPβ敲除，抑制C/EBPβ-AEP通路，可降低卵巢切除的小鼠AD的病理改变；4）给予AD模型小鼠注射外源性FSH，发现FSH雌性、雄性鼠中均加速了AD相关的病理改变形成。以上结果从多个维度证明了的确是由于女性围绝经期体内FSH急剧升高（和男性有显著差异），与受体（FSHR）结合后激活特定通路C/EBPβ - AEP，从而导致女性更易感AD。

FSHR基因敲除后降低卵巢切除引起的C/EBPβ/AEP通路活性及改善海马神经元损伤（来源：Nature）

抑制C/EBPβ/AEP通路的激活可以降低卵巢切除或外源性FSH补充引起的AD相关分子改变（来源：Nature）

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途径激活，Aβ和p-Tau增加（来源：Nature）

 大道至简背后的共性

“复杂世界的简单规律”是自然科学研究中普遍存在的现象，叶克强教授团队大量研究表明：C/EBPβ-AEP 信号通路的激活更是年龄依赖性疾病的主要矛盾。

天冬酰胺内肽酶（Asparagine endopeptidase, AEP），又称delta分泌酶（δ-Secretase），是一种能特异性剪切天冬酰胺残基的蛋白酶[4]。C/EBPβ（CCAAT/enhancer binding protein beta）作为AEP的转录因子，是介导氧化应激和神经炎症的重要分子[5]。如下图所示，叶克强教授团队研究发现，C/EBPβ-AEP 信号通路可以通过细胞内上下游的调控在神经变性疾病中发挥重要作用[6]：在该信号通路的上游，脑源性神经营养因子（BDNF）能与细胞膜上受体TrkB特异性结合，一方面通过JAK2/STAT3信号转导路径抑制C/EBPβ的表达[7]，另一方面又能直接通过PI3K/AKT信号路径抑制AEP的活性[8]。这就很好的解释了，为什么我们人类在慢慢变老的过程中，随着脑内BDNF表达量的降低，C/EBPβ - AEP 信号通路被逐渐激活，AEP的表达量年龄依赖性增高的病理学现象。

δ-Secretase（AEP蛋白酶）在神经退行性疾病中的调控机制图

在C/EBPβ -AEP 信号通路的下游，能直接调控多种包括神经退行性疾病在内的多种年龄依赖性疾病的发生：

（1）AD的发病

AEP能发挥类似α、β、γ三种分泌酶相似的功能，在N585和N373位点剪切淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP），从而促进淀粉样蛋白Aβ片段的形成，这也是AEP被称作δ-Secretase的原因[9]；另一方面，AEP还能在N368位点剪切Tau蛋白形成Tau（1-368）片段，导致神经缠结，从而促进AD的发生[10]。

（2）帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）的发病

PD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病，其主要临床症状表现为震颤、肌强直及行动迟缓等，最典型的病理特征是中脑黑质致密部的多巴胺能神经元变性丢失，残存的神经元中形成路易小体（Lewy body），其主要成分是异常聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）。值得注意的是，AEP能在N103位点剪切α-syn，形成的α-syn(1-103)片段在细胞内异常聚集从而最终诱发PD[11]。

（3）肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的发病

ALS，又名“渐冻症”，是一种肌肉运动神经元慢慢变性、死亡的严重神经退行性疾病，随着肌肉的萎缩，患者会逐渐失去运动能力和生活自理能力，直至失去生命。研究发现，TAR DNA结合蛋白43 (TAR DNA-binding domain protein 43, TDP-43)是一种高度保守、广泛表达的核蛋白，它在细胞质中的异常聚集在ALS发病中发挥重要作用。TDP-43蛋白同样是AEP的底物，后者能在N291和N306位点剪切TDP-43使其异常聚集，从而进一步导致ALS的发病[12]。

（4）骨质疏松症（osteoporosis）的发病

骨质疏松症是由于骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。纤维连接蛋白（Fibronectin）能促进MSC细胞(Mesenchymal Stem Cell，间充质干细胞)诱导分化为成骨细胞。有趣的是，AEP同样能剪切纤维连接蛋白，从而使其功能紊乱，抑制MSC分化为成骨细胞。同样，抑制C/EBPβ-AEP 信号通路能降低AEP活性，促进MSC分化为成骨细胞，增强骨生成作用。

 C/EBPβ-AEP信号通路中的新药靶点开发

科学的发现是万里长征的第一步，如何把科学研究的成果转化到产业界进行药物开发，解决未满足的临床需求是所有新药人的追求。叶克强教授在2015年创立了上海博芮健制药有限公司，致力于做CNS领域的first-in-class药物研发，包括AD、PD等多种神经退行性疾病的早期诊断和治疗药物。

由于C/EBPβ-AEP 信号通路参与了众多年龄依赖性疾病的发病机制，那么抑制该通路或者AEP酶的药物可能是治疗这些疾病尤其是神经退行性疾病的有力治疗工具。目前公司在研项目聚焦于该通路的上下游调节，及其在多种适应症中所扮演的关键作用——其中激活BDNF-TrkB信号通路的Braegen-01项目，通过加强神经调节和保护功能，并间接抑制C/EBPβ–AEP 信号通路，已经在包括AD、PD、卒中、骨质疏松等多种模型上取得良好的数据，并已完成IND申报即将进入临床阶段；此外,Braegen-02项目采用更加直接的抑制AEP酶活性的策略，已经在多种CNS疾病模型上验证了其安全性和有效性，有望在AD、PD等有巨大未满足临床需求的适应症上取得重大的突破。

参考资料：
[1]Livingston,G., Huntley, J., ... & Mukadam, N. (2020). Dementia prevention,intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet.396(10248), 413-446.[2] Patterson C.(2018). World Alzheimer report 2018. London: Alzheimer's Disease International.[3] Ferretti, M.T., Iulita, M. F., ... & Women's Brain Project, A. (2018). Sex differencesin Alzheimer disease-the gateway to precision medicine. Nature ReviewsNeurology. 14(8), 457-469.[4] Liu, Z., Jang, S. W., ... & Ye, K*. (2008). Neuroprotective actionsof pike-l by inhibition of set proteolytic degradation by asparagineendopeptidase. Molecular Cell. 29(6), 665-678.[5] Wang, Z. H., Gong, K., ... & Ye, K*. (2018). C/EBP β regulatesdelta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models ofalzheimer's disease. Nature Communications.9(1).[6]Zhang,Z., Tian, Y. & Ye K*. (2020). δ-secretase in neurodegenerativediseases: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities. Translational Neurodegeneration, 9(1),9.[7] Wang, Z. H., Xiang, J., ... & Ye, K*. (2019). Deficiency in BDNF/TrkBneurotrophic activity stimulates δ-secretase by upregulating C/EBPβ in Alzheimer'sdisease. Cell Reports. 28(3), 655-669.[8] Wang, Z. H. , Wu, W., & Ye, K*. (2018). BDNF inhibitsneurodegenerative disease–associated asparaginyl endopeptidase activity viaphosphorylation by akt. JCI Insight,3(16).[9] Zhang, Z., Song, M., ... & Ye, K*. (2015). Delta-secretase cleavesamyloid precursor protein and regulates the pathogenesis in Alzheimer's disease. Nature Communications. 6, 8762.[10] Zhang, Z., Song, M., ...& Ye, K*. (2014). Cleavage oftau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillary pathology in Alzheimer'sdisease. Nature Medicine. 20(11), 1254-1262.[11] Zhang, Z., Kang Seong Su., ... & Ye, K*. (2017). Asparagineendopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities inParkinson's disease. Nature StructureMolecular Biology. 24(8), 632-642.[12] Herskowitz JH., Gozal YM., ... &YeK*. (2012). Asparaginyl endopeptidase cleaves TDP-43 in brain. Proteomics.12:2455-63.

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