干货！PROTAC重磅综述：一文揭示80多个热门靶点、248个代表性分子（附详细清单）

6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的综述文章，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾，展示了蛋白降解领域令人振奋的进展。综述全文64页，参考资料562个，内容丰实，以下摘编部分重要内容：

图1 来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

PROTAC的发现要追溯到2001年。当时，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。近20年来，特别是2015年以来，PROTAC领域进入了快速发展期，到目前为止，已经发现了多种衍生自不同E3连接酶和蛋白质配体的PROTAC，它们可以降解各种类型的兴趣蛋白（靶蛋白）。

图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a）2001-2021年有关PROTAC的出版物；b）ARV-110和ARV-471的结构；c）比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点；d）可降解激酶的分类及百分比。（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

由于其独特的作用机制，PROTAC技术受到了业界的高度重视，并已被开发用于癌症、免疫相关疾病、病毒感染、神经退行性疾病等疾病的治疗，多款项目已经进入临床开发阶段。

从靶点来看，根据2021年12月的最新统计，已被报告的ROTAC靶点已达到130多个(图2c)，2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量，表明蛋白降解时代已经到来。

在已报道的研究中，研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计，约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。主要原因是大多数激酶都有已知且有效的抑制剂或配体，这些抑制剂或受体容易被修饰以与linker连接，并保持足够的的结合亲和力。此外，激酶有一个较深的结合袋，可以促进PROTAC的结合，从而诱导该激酶与E3连接酶相互作用，进而泛素化，最终降解该激酶。

目前已被发现的激酶有518种，根据其结构和功能被分为9类，分别是酪氨酸激酶(RTKs)、TKL激酶(TKLs)、STE激酶(STE)、CAMK激酶(CAMKs)和AGC激酶(AGCs)、CMGC激酶组(CMGCs)、非典型蛋白激酶组(atypical protein kinase group, atypical)、CK1激酶组和其他组。根据人类激酶图谱的分类，该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”（degradable kinases）“(图3)。在“可降解”激酶表中，根据激酶图谱的分类方法，只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多，分别是19和14个，占可降解激酶总数一半以上(图2d)。

图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表（点击图片查看大图；来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点，及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。

一、PROTAC靶向的癌症相关靶点

——MAPK/ERK signaling pathway-related proteins

靶点1：AR

代表性分子：

靶点2：BRAF and BRAFV600E

代表性分子：

靶点3：eEF2K

代表性分子：

靶点4：EGFR

代表性分子：

靶点5：eIF4E

代表性分子：

靶点6：ER

代表性分子：

靶点7：FGFR1/2

代表性分子：

靶点8：IGF-1R and Src

代表性分子：

靶点9：KRASG12C

代表性分子：

靶点10：MEK

代表性分子：

靶点11：Myc

代表性分子：

靶点12：p38

代表性分子：

靶点13：PDEδ

代表性分子：

靶点14：SHP2

代表性分子：

——PI3K/Akt signaling pathway-related proteins

靶点15：AKT

代表性分子：

靶点16：ALK

代表性分子：

靶点17：BCL-XL

代表性分子：

靶点18：BCR-ABL

代表性分子：

靶点19：FAK

代表性分子：

靶点20：MDM2

代表性分子：

——JAK/STAT signaling pathway-related proteins

靶点21：FLT3

代表性分子：

靶点22：JAK

代表性分子：

靶点23：STAT3

代表性分子：

——Wnt/β-catenin signaling pathway-related proteins

靶点24：β-Catenin

代表性分子：

靶点25：FOXM1

代表性分子：

——GPCR-related proteins

靶点26：α1A-AR

代表性分子：

——Epigenetics-related proteins

靶点27：BRD

代表性分子：

靶点28：CBP and p300

代表性分子：

靶点29：ENL

代表性分子：

靶点30：HDAC

代表性分子：

靶点31：KDM5C

代表性分子：

靶点32：NAMPT

代表性分子：

靶点33：NSD3

代表性分子：

靶点34：PRC2 (EZH2, EED)

代表性分子：

靶点35：PRMT5

代表性分子：

靶点36：SIRT2

代表性分子：

靶点37：WDR5

代表性分子：

——Cell cycle-related protein

靶点38：Aurora A

代表性分子：

靶点39：Cdc20

代表性分子：

靶点40：CDK2

代表性分子：

靶点41：CDK2/5

代表性分子：

靶点42：CDK2/4/6

代表性分子：

靶点43：CDK9

代表性分子：

靶点44：CDK12

代表性分子：

靶点45：Wee1

代表性分子：

——UPS-related protein

靶点46：CRBN

代表性分子：

靶点47：hRpn13Pru

代表性分子：

靶点48：VHL

代表性分子：

靶点49：ZFP91

代表性分子：

——Other proteins

靶点50：BTK

代表性分子：

靶点51：CCR9

代表性分子：

靶点52：CD147

代表性分子：

靶点53：CRABP

代表性分子：

靶点54：HSP90

代表性分子：

靶点55：IDO1

代表性分子：

靶点56：LXR-β

代表性分子：

靶点57：MIF

代表性分子：

靶点58：PARP1

代表性分子：

靶点59：PARP14

代表性分子：

靶点60：PD-L1

代表性分子：

靶点61：PLK1

代表性分子：

靶点62：RAR

代表性分子：

靶点63：RHAU

代表性分子：

靶点64：RIPK2

代表性分子：

靶点65：SF3B1

代表性分子：

靶点66：SLC

代表性分子：

靶点67：SMARCA2/4

代表性分子：

靶点68：SRC-1

代表性分子：

靶点69：Tyrosinase

代表性分子：

二、PROTAC靶向的病毒相关靶点

靶点70：PGES-2

代表性分子：

靶点71：HCV NS3/4A protease

代表性分子：

三、PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点

靶点72：HDAC3

代表性分子：

靶点73：H-PGDS

代表性分子：

靶点74：IRAK1

代表性分子：

靶点75：IRAK3

代表性分子：

靶点76：IRAK4

代表性分子：

四、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点

靶点77-82：GSK-3β（236）、LRRK2（237）、α-Synuclein（238、239）、Tau（240）、TRKA（241、242）、TRKC（243）

代表性分子：

五、PROTAC靶向的其他靶点

靶点83-85：Cas protein（244）、HMGCR（245、246）、VEGFR2（247、248）

代表性分子：

六、小结

综述在结论部分讨论了PROTAC目前面临的两个主要挑战：1）在分子设计和成药性优化方面的挑战涉及①传统上被认为不可成药的靶蛋白缺乏有效的小分子配体、②可用于PROTAC设计的E3连接酶仍然很少、③需要开发更好的linker、④PROTAC分子量较大、⑤PROTAC分子通常具有“钩状效应”等；2）生物活性评价方面的挑战包括①PROTAC分子现有的筛选方法效率低、成本高；②传统的方法无法准确地评价PROTAC的PK和PD性能；③如何更好地理解PROTAC分子的降解活性、选择性、可能的脱靶效应和药理作用。

虽然这些问题中很多现在还没有答案，但是相信在全球学术界和产业界的共同努力下，未来定会有越来越多的PROTAC分子进入临床，为癌症等多种疾病患者带来真正的治疗益处。

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