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本期目录：
一、David Liu开发新型蛋白递送系统
二、小肠中GSDMB不介导焦亡，而是促进上皮修复！
三、空间蛋白组学揭秘肝巨噬细胞
四、全方位透视单个HIV前病毒活性状态
五、解析酵母核孔复合物的精细结构
六、控制哺乳动物运动的关键神经元
七、最小活细胞提供生命活动新见解
八、视觉刺激塑造大脑皮层发育
九、肿瘤基质驱动乳腺癌的侵袭性以核糖核蛋白（RNP）的形式在体内传递基因编辑试剂比核酸形式更为安全。2022年1月11日，David Liu实验室在线发表了最新成果“Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins”。作者报道了基因工程优化改造的无DNA类病毒颗粒(eVLPs)作为新型递送系统的开发过程和应用案例。这一递送系统可高效地包装和递送碱基编辑器或Cas9核糖核蛋白。为了利用VLPs来克服货物包装、释放和局部富集等瓶颈问题，作者开发了第四代eVLPs，其可介导对小鼠和人类的数种主要细胞类型的高效碱基编辑。而在eVLPs中使用不同的糖蛋白，可改变它们的细胞亲嗜性。作者证明，向小鼠单次注射eVLPs即可在多种组织中实现治疗水平的碱基编辑。此外，作者基本上未被检测到eVLPs在体外和体内的脱靶效应，表明eVLPs系统优于AAV或质粒递送方式。这些结果表明，eVLPs综合了病毒和非病毒递送系统的关键优势，是一种很有前途的治疗性大分子递送载体。
工程病毒样粒子(eVLPs)克服了蛋白质传递的三个瓶颈； 不含dna的eVLPs能高效地传递基因编辑蛋白，而脱靶编辑量最小； 在小鼠中，碱基编辑器eVLPs在肝脏编辑63%后，血清Pcsk9水平降低了78%； 碱基编辑器eVLPs改善了遗传性失明小鼠模型的视觉功能；
Gasdermins是一个结构相关的蛋白家族，最初被描述为其在焦亡中的作用。Gasdermin B (GSDMB)是目前研究最少的，虽然它与慢性黏膜炎症性疾病的遗传易感性的关系已较为明确，但对我们对GSDMB在活跃疾病状态下的功能还知之甚少。2022年1月11日，CELL在线发表了题为“GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution repair independent of pyroptosis”的研究论文，作者发现GSDMB的水平在炎症性肠病（IBD）中显著升高，并进一步通过单细胞测序分析明确了上皮细胞对炎症结肠细胞/隐窝顶结肠细胞的特异性。令人惊讶的是，活化的上皮细胞和类器官中都缺乏固有的GSDMB依赖的焦亡现象,反而可以观察到迁移和增殖增加。但这些现象在GSDMB缺陷的细胞中则被阻断，而且此时的细胞表现出高度得粘附性，并依赖于PDGFA介导的FAK磷酸化增强基于Vinculin的局部黏着斑的形成。更重要的是，疾病相关GSDMB单核苷酸多态性往往会导致GSDMB的功能缺陷，进而破坏上皮细胞的恢复/修复。总之，GSDMB对于小肠上皮细胞屏障功能的回复和控制小肠的局部炎症反应的至关重要。
研究亮点：
与健康患者相比，GSDMB在IBD中表达增加，并定位于肠道上皮细胞 GSDMB促进上皮细胞的恢复和修复，而不是细胞焦亡 IBD相关GSDMB突变可导致上皮细胞功能失调 PDGF-A介导的FAK磷酸化受GSDMB调控
肝脏是人体最大的实体器官，但其特征仍不完全清楚。2022年1月11日，CELL在线发表了题为“Spatial proteogenomics reveals distinct and evolutionarily conserved hepatic macrophage niches”的研究论文。本文作者提出了一个通过多组学手段构建的空间蛋白质基因组图谱，综合了单细胞CITE-seq、单核测序、空间转录组学和空间蛋白质组学的健康和肥胖的人类和小鼠肝脏。通过整合这些多组数据集，作者提供了有效的策略来可靠地鉴别和定位所有肝细胞，包括胆管中的脂质相关巨噬细胞(LAMs)。随后，作者将这个图谱应用于7个不同物种，揭示了真正的Kupffer细胞和LAM的保守性。我作者还揭示了这些巨噬细胞各自的空间微环境和驱动其独特转录组特性的微环境调控环路。作者证明，局部脂质暴露诱导了LAM在小鼠和人类肝脏的脂肪化区域的分化，而Kupffer细胞的发育依赖于它们进化保守的ALK1-BMP9/10轴与肝星状细胞交流。
健康和肥胖小鼠和人肝脏的空间蛋白质基因组单细胞图谱； 经过验证的流式细胞仪和显微镜检测所有肝细胞； LAM分别位于瘦肝和肥胖肝； 进化保守的BMP9/10-ALK1轴对Kupffer细胞的发展至关重要；
尽管抗逆转录病毒治疗(ART)期间，被感染细胞中的HIV-1通常被认为是“转录沉默”的，但病毒基因表达可能在一些细胞中活跃表达，而这一现象挑战了病毒潜伏期的概念。2022年1月12日，CELL在线发表了“Parallel analysis of transcription, integration, and sequence of single HIV-1 proviruses”。本文作者通过分析单个原病毒的转录活性和染色体位置，描述了转录活性和沉默的HIV-1原病毒系列的整体基因组和表观遗传图谱，并评估了在接受抑制性抗逆转录病毒治疗的人群中它们的纵向进化。利用全基因组的表观遗传参考数据，作者发现前病毒的转录活性与激活表观遗传染色质的特征相关，在整合位点的线性接近以及在染色体间和染色体内的接触区域。转录活性的原病毒在延长的抗逆转录病毒治疗期间被积极选择;然而，这种模式被大量的病毒感染细胞的克隆所违反，这些细胞可能通过提高内在增殖活性来战胜消极的选择力量。总之，本文结果表明，转录活跃的原病毒是在宿主因子的选择压力下动态进化的。
研究亮点：
HIV-1储层细胞剖面的多维分析(PRIP-seq)； 转录活性的HIV-1原病毒在抗逆转录病毒治疗期间被积极地选择来对抗； 大量转录活性的前病毒克隆抵抗负的宿主选择力； 线性和3D染色质接触的表观遗传信号影响HIV-1的转录；
核孔复合物(NPCs)是介导核质大分子运输的关键结构。2022年1月20日，波士顿大学医学院的Michael P.Rout团队在线发表了题为“Comprehensive structure and functional adaptations of the yeast nuclear pore complex”的研究论文。作者分离并解析了酵母核孔复合物NPC的结构，其中NPC的内环在冷冻电镜下达到了亚纳米级别的分辨率，展示了连接器如何将不同的结构和功能层相连接。这些连接器可能是磷酸化和有丝分裂过程中调节核膜解体的靶标。此外，一些核孔蛋白对与转运因子具有相似的相互作用，这表明在NPC组装和货物转运之间存在着进化和机制上的联系。本文中，作者为三种主要的NPC变体提供的结构证据，或可用于预测细胞核边缘的功能区域化。本文提供的综合模型揭示了核篮和中心转运体的结构特征，提示腔内的Pom152环在限制核孔扩张方面的作用，并强调了核孔在核质运输过程中所需的结构可塑性。
摘要提出了酵母核孔复合体(NPC)的综合模型； 连接器将NPC中的不同结构和功能层连接在一起； 多个结构和功能的NPC亚型在每个细胞中共存； 模块化结构允许NPC的结构塑性和内环扩张；
运动是动物生存所必需的复杂行为，而脊椎动物的运动依赖于被称为中央模式发生器(CPG)的脊髓中间神经元，它产生的活动负责屈肌和伸肌以及身体左右侧的交替。但目前还不清楚负责控制哺乳动物的运动是多种还是单一的神经元类型。2022年01月20日，CELL杂志在线发表了George Z. Mentis课题组的论文“Control of mammalian locomotion by ventral spinocerebellar tract neurons”。本文中，作者发现腹侧脊髓小脑束神经元(VSCTs)驱动新生小鼠和成年小鼠运动行为的产生和维持。利用小鼠遗传学、生理学、解剖学和行为学分析，作者证明VSCTs表现出节律性和神经元回路连接，这与它们在运动CPG中的重要作用相一致。更重要的是，光遗传激活和化学遗传沉默揭示了VSCTs对于运动是必要且充分的。这些发现确认了VSCTs是哺乳动物运动的关键组成部分，并为我们理解神经控制复杂行为提供了范式转变。
vsct具有节律性，与运动神经元和Chx10+神经元形成回路； vsct可被运动神经元单突触和电激活； 在早期发育期间，VSCTs的激活足以启动运动； 沉默VSCTs可以消除新生儿的运动行为，并在成年后干扰它；
2022年1月20日，CELL发表了题为“Fundamental behaviors emerge from simulations of a living minimal cell”的研究论文。作者提出了JCVI-syn3A的全细胞动力学模型(WCM)。这是目前得到的最小细胞，其基因组减少了493个基因，仅保留了很少的调节蛋白或小RNA。低温电子断层扫描提供了细胞的几何形状和核糖体的分布。在细胞周期中，来自随机性-确定性模拟的浓度和反应通量的时间依赖行为，揭示了细胞如何平衡其代谢、遗传信息处理和生长的需求，并为这个最小细胞的生命原理提供了新的见解。作者分析了每个过程的能量经济，包括氨基酸、核苷和离子的主动转运，WCM揭示了突发性失衡是如何导致转录和翻译速度放缓的。整合实验数据对于建立动力学模型至关重要，该模型可以产生mRNA半衰期的全基因组分布，可以与qPCR结果相比较的多个DNA复制事件，以及实验观察到的分裂行为。
全动态全细胞动力学模型的三维空间分辨率； 详细的单反应，单细胞计算依赖时间的ATP成本； 全基因组mRNA的半衰期来自于长度依赖的动力学和扩散； 代谢、遗传信息和细胞生长之间的联系被揭示；
出生后的经历在塑造大脑皮层回路中的作用，虽然得到了长期的重视，但在细胞类型的水平上却知之甚少。2022年1月20日，CELL在线发布了题为“Vision-dependent specification of cell types and function in the developing cortex”的论文。本文作者利用单核RNA测序、视觉剥夺、遗传学和功能成像对小鼠初级视觉皮层(V1)进行了研究，发现视觉选择性地驱动上层(L)的谷氨酸能细胞类型的规范(L2/3/4)，而深层的谷氨酸能细胞类型、GABAergic细胞类型和非神经元细胞类型在睁眼之前就已经建立。L2/3细胞类型形成一个经验依赖的空间连续体，由约200个基因的分级表达定义，包括细胞粘附和突触形成的调节因子。其中一个基因（Igsf9b）编码一种抑制性突触细胞粘附分子的视觉依赖基因，是L2/3双眼反应正常发展所必需的。综上所述，视觉通过调控细胞类型特异性基因表达程序，优先调控上层谷氨酸能细胞类型的发育。
三种谷氨酸L2/3细胞类型在睁眼后特化； L2/3细胞类型在空间上被分级的转录组区分开来； L2/3细胞类型标记物的分级表达需要视觉； L2/3患者的双眼功能需要Igsf9b，一种分级视觉依赖基因；
原位导管癌(DCIS)是一种侵袭前病变，被认为是侵袭性乳腺癌(IBC)的前兆。2022年1月20日，CELL发布了的最新论文“Transition to invasive breast cancer is associated with progressive changes in the structure and composition of tumor stroma” 解析了肿瘤微环境(TME)的变化伴随着IBC的转变。作者使用多路离子束飞行时间成像(MIBI-TOF)和37-plex抗体染色板，结合机器学习工具进行细胞分割、基于像素的聚类，对79例临床标注的手术切除进行了研究。作者将正常乳腺与患者匹配的DCIS和IBC进行比较，发现四种TME状态之间的协调过渡是基于肌上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞的位置和功能特征的。令人惊讶的是，在未发展成IBC的DCIS患者中，肌上皮破裂更为严重。综上所述，这项HTAN乳腺癌前病变地图集研究为IBC复发的驱动因素提供了见解，并强调了TME在调节这些过程中的重要性。
使用MIBI-TOF和组织转录组学研究乳腺癌进展的空间图谱； 肿瘤微环境(TME)的协同变化可追踪DCIS的侵袭性转移； DCIS TME结构可预测诊断后10年内有创性复发； 复发风险在很大程度上受肌上皮表型和形态的影响；
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2022JanCell