采访实录｜人工智能+人类智能，新颖ENPP1抑制剂ISM5939

2023年5月18日，由人工智能驱动的临床阶段药物发现公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布提名靶向ENPP1的高度新颖双效临床前候选化合物ISM5939，有望为全球实体瘤患者提供新的治疗选择，同时有潜力治疗罕见疾病低磷酸酯酶症 （Hypophosphatasia, HPP）。

ENPP1抑制剂如何做到肿瘤免疫“一箭双雕”，同时靶向罕见疾病？英矽智能的候选分子有什么差异化优势？为什么说该项目是“人工智能和人类智能相辅相成”的案例？我们邀请到英矽智能ENPP1项目药化负责人程鑫博士为您解答。

*以下为采访实录

Q1

ENPP1是一个怎样的靶点？

ENPP1是一个与肿瘤免疫治疗相关的靶点。研究表明ENPP1是cGAMP最主要的水解酶，而cGAMP又是cGAS-STING信号通路的内源性第二信使。

ENPP1抑制剂可以通过防止细胞外的cGAMP被降解来激活细胞内的STING信号通路，同时减少免疫抑制分子腺苷的生成。所以ENPP1抑制剂在肿瘤免疫治疗中可以起到“一箭双雕”、“一石二鸟”的作用。

Q2

为什么英矽智能要研究这个靶点？

这款ENPP1小分子抑制剂可以和immune checkpoint inhibitor，免疫治疗的一些抑制剂，比如PD-1/PD-L1联用来提高药效。

大家知道，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的市场还是非常大的，对于比较难治的肿瘤有一定的疗效。对于不可手术的或者转移复发的实体瘤，ENPP1的小分子抑制剂可以与PD-1或者PD-L1联用，达到更好的效果。

最近的一些研究表明，ENPP1还与一种罕见的基因疾病，低磷酸酯酶症相关，所以说ENPP1抑制剂还有可能在低磷酸酯酶症的领域有一些应用。

Q3

研发过程中遇到过什么困难？

在AI平台、AIDD和CADD的共同加持下，我们生成了第一批的十几个分子。很快就从中找到了结构比较新颖的苗头化合物，然后通过体外活性检测进一步优化该苗头化合物的体外活性，最终找到了比较好的先导化合物。

我们在进行体内实验的过程中发现，这个化合物在大鼠或者是小鼠体内连续给药的情况下，有暴露量降低的情况。之后，我们进一步开展了体外CYP induction的实验，发现该化合物在体外或者是体内都具有很强的CYP自诱导。

由于体外实验采用的都是人源细胞系，如果该化合物有比较强的体外CYP自诱导，它在人体内也会有相同的CYP自诱导的情况，这样会导致该化合物在口服后，在人体的暴露非常低，达不到药效或者毒性实验的需求。

经过讨论，药化团队从分子结构寻找突破点，主要是在原有先导化合物基础上进行局部结调整，在保留体外高活性的基础上，解决了CYP自诱导的问题。

Q4

AI在靶点药物研发中发挥了什么作用？

传统的跨国药企在针对靶点做药物发现的过程中，首先通过高通量筛选生成一些苗头化合物。而对于规模较小的Biotech公司来说，从资金、时间角度都很难做到这样的方式，AI平台正好解决了这个痛点。AI平台可以在短时间内生成一些可能具有生物活性的分子，通过药化学家去合成，可能在很短的时间内就会找到比较好的苗头化合物。

在我们的项目中，AI在前期的先导化合物的发现中扮演了重要的角色；在后期的先导化合物的优化中，我们的药物化学家又扮演了极其重要的角色。所以说，我们的项目可以说是人工智能和人类智能相辅相成的优秀案例。

Q5

英矽智能的ENPP1抑制剂

有什么独特优势？

英矽智能提名的ENPP1小分子抑制剂，从结构上来说具有很强的新颖性和创造性， 和以往专利中公开的ENPP1小分子抑制剂的结构有相当大的不同，这也是AIDD和CADD共同加持的一个成果。其次，我们的ENPP1小分子抑制剂在临床前不同种属的体内PK实验中，都表现出良好的半衰期，较高的暴露量以及比较低的清除率。

在这些数据的基础上，我们做了人类的PK projection，最终预测我们的化合物有望在人身上实现QD给药，意味着病人依从性方面比较大的优势。我们知道，第一个上临床的ENPP1抑制剂，是需要口服BID给药，与之相比，我们的化合物具有这一大优势，可能具有best-in-class的潜力。

Q6

对这个项目的未来有什么计划和期待？

综合该化合物体内外的活性，ADMET以及体内药效等各方面数据来说，我们认现在的化合物已经达到了PCC的标准，在四月份达成了PCC的提名。同时我们已经启动IND-enabling的一些工作，后续不光是要开发肿瘤免疫领域的适应症，同时也会开发在罕见病低磷酸酯酶症方面的一些适应症的应用。

作为项目的药化负责人，希望我们的ENPP1小分子抑制剂能够最后通过IND-enabling，最后达到NDA上市。不管是在免疫肿瘤的领域或者是在罕见病HPP的领域，都能够造福相关的患者。

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的药物研发公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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