防疫崭新希望：揭秘小时候接种的卡介苗与新冠传播的关系
今日疫情播报：
根据上图Robert-Koch-Institut研究所06月01日的数据，截至今日，德国总感染人数为181815，新增感染人数为333人。治愈总人数约为165900人，占到总感染人数的比例约为91.2%，新增治愈人数约为600人，还在医院治疗的人数为7107人。死亡人数为8511，新增死亡人数为11人，死亡率约为4.7%。
抗新冠，打疫苗，古老的卡介苗带来新希望？
首先来看看三组对照：
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1
德国和欧洲
没有对比就没有伤害，在新冠迅速传播蔓延整个欧洲，德国新增病例分布图出现一个有意思的现象，如下图所示：2月29号病毒给德国画的东西德分界线准确无误。同时期，奥地利和原来西德地区几乎相同水平。
德国第一周只有西德，东德没有。赶脚病毒认识东西德的人？后来传染的人多了，相对西德地区，东德地区还是比较少的人感染。
疫情刚开始
疫情一周后
德国东部和北部（即原东德地区）颜色较浅，感染率较低。而德国西部和南部（即原西德地区）颜色较深，感染率较高。
有关新冠病毒在德国东部与西部传播情况差异的报道，请看链接：
在原东德地区，新冠病毒造成的死亡率是0.11；而在原西德地区，新冠病毒造成的死亡率是0.35，处在两者之间的柏林，恰好也是平均值：0.21。是巧合还是另有原因呢？
（图片来源 德国RKI报告）
4月23号德国疫感染人数接近最高峰时，从感染人数，死亡人数，死亡率来看，原东德地区依然是远低于原西德地区。造成差异的原因何在？
再来看下图，最早清零，最早不再出现新增感染病例，也是原东德地区普遍早于原西德地区。原东德地区的疫情传播慢，感染人数始终保持低位水平，传播也是最早最快安静下来。个种原因，值得思考。
5月27号对比
一个可能的解释是：东德使用了前苏联的卡介苗，而西德使用的是欧洲版的卡介苗，且在1998年时停止了全民接种。画重点：是停止接种接近22年了。
世界上卡介苗大概分为两大种类：
第一类是苏联（俄罗斯）、日本、巴西的版本；
第二类是丹麦和瑞典的版本，而丹麦版是欧洲最常使用的疫苗。
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2
世界各地
无独有偶，不仅在德国生动体现了两种版本疫苗的差别，在中东地区，这一差别同样冒出水面。
伊朗使用了本国生产疫苗，而伊拉克使用了日本产疫苗。伊拉克全国确诊和死亡率都很低，而伊朗是世界上疫情最严重的国家之一，死亡数超高。
韩国混合使用了丹麦版和日本版的疫苗，作为邻国，韩国的疫情表现比日本要严重不少。
台湾、泰国和日本一直在使用日本版疫苗，这次疫情无论感染率还是死亡率都相当低，它们离中国大陆都不远。所以，最近，哈佛相中台湾，鉴于卡介苗可能的防疫功能，在台湾做对比研究（美国本土应该是因没有历史数据，无法做纵向对照研究）。
日本统计数据显示，日本国内的感染者中，一直都存在着相当比例的外国国籍者，且尚未出现日本人在欧美国家出现严重病例或死亡的案例。当然，华人和亚洲人在欧美国家的感染数字也似乎屈指可数。显然这些都是值得探究的事实。
再来看上图，不难发现，除中国和韩国外，整个东亚几乎没有大规模爆发，而美国、意大利，西班牙，法国，英国等国的感染人数都持续上升，比较严重，东欧国家也没有出现大规模严重爆发。
自始至终，华人在德国25万人只有感染人数也很低，零星几个，而且症状都很轻，隔离后都很快痊愈。意大利重症大伦巴底地区5万华人华侨感染病例鲜有报道。除了华人非常重视防护，导致感染可能降低。而中国除了武汉集中爆发，其他地区感染极低。
放眼全球，再来审视一下美国约翰·霍普金斯大学制作的全球疫情数据图——
第一波疫情已经趋缓，不难发现，整个亚洲（尤其是东亚）几乎都比较顺利度过了第一波疫情，当病毒在欧洲和北美迅猛爆发时，东欧和西欧，东德和西德分别出现的这个有趣可对比的现象，无论是确诊人数还是死亡数量，整体数据来看，部分欧美城市的疫情数据超过了武汉，更是远远超过了，中国，日韩新加坡等亚洲国家。不禁引起许多国家科学家的研究兴趣。
PART
3
卡介苗强制和非强制国家和地区
新冠感染和死亡人数对比，看图说话：
上图是世界各国的卡介苗接种政策，黄色是有全民接种计划的国家*强制接种、紫色是曾经推荐接种卡介苗，但现在已经不再推行的国家、而橙色则是从未有过全民接种计划的国家。然后得出下面这张数据图：
2014年全球国家的新生儿卡介苗接种率，颜色越深，接种率越高。那些白色的国家（如美国）的含义是缺乏数据，并不是说接种率是0，但这些国家由于没有强制全民接种计划，所以接种率不会太高。日本是93%、俄罗斯是96%、中国、新加坡等都是99%。而作为欧洲极少的有数据国家，著名的“共产主义”高福利国家瑞典仅有24%的新生儿接种了卡介苗。
寻找针对“ Sars-CoV-2”的疫苗已在全球范围内进行，研究人员研究BCG 结核疫苗对“ Sars-CoV-2”的影响。德国罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）显然正在考虑这一点，RKI负责人Lothar H. Wieler教授最近谈到一个可行的假设，即针对新冠病毒“ BCG”疫苗接种可能会有所帮助。同时表示，德国的特殊性也很明显：东欧国家受到的影响似乎很小，而在原东德地区（DDR）卡介苗（BCG）疫苗接种一直是强制性的。
许多专家认为，此类比较和其他区域比较是接种疫苗可以减缓新冠状病毒的明显证据。4月30日，由密歇根大学的玛莎·伯格（Martha K. Berg）领导的工作组在100多个国家/地区发表了一项分析报告，根据该分析，接受强制性BCG疫苗接种的国家的病例数和死亡人数增长均显着缓慢。下图是强制和非强制接种卡介苗国家新冠疫情人数和死亡率数字对比。历史和现实交织图如下：
注：資料統計至2020年3月23日，資料來源：Medical Hypotheses，資料整理：柯皓翔，製圖：黃禹禎
什么是卡介苗
卡介苗是一类使用了约100年的古老疫苗，是一种主要被用于预防结核病的疫苗。在结核病常发的国家，常推荐健康的婴儿在出生时候尽快接受一剂量的卡介苗注射。也是义务防接种疫苗本里必选项。中国父母应该对这个疫苗完全不陌生，而鉴定一个人是不是日本人，最精准的方法，就是看此人胳膊上有没有标志性的“9个针眼”。
卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, 简称BCG，中文名称来自于其发明者卡氏-介氏）是用于预防结核病的疫苗，使用活的无毒牛型结核杆菌（Mycobacterium bovis）制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。
（图源：德新社dpa）
卡介苗&新冠病毒
随着新冠横扫全世界，以上所述统计学数据广泛引起科学界注意，德国临床三期研究结果也将揭晓。而且最近几个月不断有新的国家加入卡介苗抗击新冠免疫功能的研究和试验中。
德国马克斯·普朗克生物化学研究所的主任斯蒂芬·考夫曼（STEFAN KAUFMANN）与他的团队最早一起推动了新型抗结核疫苗的开发，该疫苗还可以作为Covid-19的临时解决方案。他们对弱化的疫苗株BCG进行了基因改造，以使免疫细胞能够更好地识别病原体。这款名为VPM1002的新疫苗目前正在印度进行两项III期临床试验，旨在测试印度成年受试者对肺结核的保护作用。这些研究有望在明年完成，Kaufmann充满希望：“迄今为止的结果表明，与BCG标准疫苗相比，疫苗更安全，更有效。”
斯蒂芬·考夫曼（STEFAN KAUFMANN）（图源：网络截屏）
VPM1002 作为Covid-19的临时解决方案。目前，多家医院开展了一项基于卡介苗的大规模疫苗试验。其中包括老年人和卫生工作者，这是罹患新冠肺炎最高风险的两个人群，其目的是争取时间，作为过渡期的防疫措施之一，直到有专门针对冠状病毒的有效疫苗上市为止。
有关全球抗击新冠病毒的疫苗研发和药物研发，请看本号的报道 链接
“当发生COVID 19危机时，一些科学家发现，在强制实施BCG疫苗接种的国家中，COVID的风险是否更低，即与未接种BCG疫苗的国家相比，该国发生的感染病例更少吗？实际上，在这里找到了联系，”考夫曼说。
德国的卡介苗再研究
照研究表明， “ BCG刺激先天免疫，可以预防病毒性呼吸道感染。”现在德国正在进行另外两项III期研究，以研究VPM1002是否还可以防止SARS-CoV-2感染并预防严重疾病。
Paul Ehrlich研究所已经批准了针对COVID-19的VPM1002的III期临床试验。它在包括汉诺威医学院（MHH）在内的各种德国诊所进行。“新的结核病疫苗VPM 1002仅在汉诺威接受测试，以证明其在当前SARS-CoV-2大流行情况下的有效性。” 第一项研究将包括感染风险的一线医护人员。1000名受试者参加了首次全国性研究。
保罗·埃里希研究所（Paul Ehrlich Institute）是德国的研究机构和医学监管机构，也是德国疫苗和生物医学联邦研究所。它是一个联邦机构，隶属于联邦卫生部。它是WHO血液制品和体外诊断设备质量保证合作中心。该研究所位于法兰克福附近的黑森州朗根（Langen），在20世纪的大部分时间里都位于法兰克福。
汉诺威的科学家们也充满信心，他们认为这种新的结核病疫苗VMP1002是一种很有前途的方法。据说该疫苗可改善人体的非特异性免疫反应，从而有效抵抗SARAS CoV-2病毒，但我们必须等待临床研究的结果。“不仅在德国或印度有研究，而且与病毒一样，研究也在全球范围内全速进行。
其他国家的研究
免疫机制两种系统：该效果基于“训练后的免疫力”，这是一种特殊的免疫记忆形式，以及免疫系统的第二记忆。卡介苗疫苗显然引发了一种将两种系统的优点结合在一起的作用。
VPM1002在对抗结核分枝杆菌的过程中将发挥重要作用。（图源：dw.de）
卡介苗能降低新冠风险的说法，最早源自美国纽约理工大学3月上传在预印本网站medRxiv上的一篇论文，并未经过同行评议。
文章分析 178 个国家数据后发现，一些从来没有推广过卡介苗的国家，如美国、意大利、比利时和荷兰等，新冠发病率高于普及卡介苗的低收入国家。此外，若普及时间较晚（如伊朗），新冠死亡率也偏高。
随后，国际上陆续有与卡介苗相关的新冠临床试验跟进。
除德国之外，荷兰、希腊、澳大利亚和加拿大的学者，已经分别开始研究卡介苗对于新冠病毒防治的作用。荷兰准备对1000名医护人员进行卡介苗试验，澳大利亚的目标则是4000人；并已经启动对首批2500战斗在一线的医务人员接种，并做对照研究。
比利时医学新闻网站LeSpécialiste强调，卡介苗疫苗“不能直接预防新冠肺炎，但可以增强免疫系统”。英国、美国、丹麦也在积极观察，做相关准备。
虽然这些关联目前仅有统计学意义，随着研究样本的丰富，数据的积累，在病毒面前，不同国家疫情巨大区别的根本原因，终究能够得到一个多方实证数据的解释。对卡介苗的探讨是人们在探寻路上的一个有益尝试。
印度等新生儿强制接种卡介苗的亚、非国家，感染2019年冠状病毒的病患，死亡率比意大利等未强制接种卡介苗的欧美国家要低，且确诊、重症案例相对较少，不过，这项研究仍未获得广泛验证。印度在孟买所在的马哈拉什特拉省少数2019年冠状病毒病患身上施打卡介苗，初步评估出现“令人鼓舞的结果”。
WHO不推荐
疫苗接种（图源：网络截屏）
《柳叶刀》怎么说？
01
首先，卡介苗疫苗已经供不应求，不加选择地使用，可能让高风险地区的儿童无充足的疫苗接种，使他们无法免受结核病侵袭。
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第二，卡介苗是否有效仍是未知数：生态学研究的结果表明，常规进行卡介苗免疫的国家中COVID-19确实比较少，但其作为卡介苗有效的证据非常薄弱，因为这些研究基于人群而不是个体的数据，并且容易混淆。而且，几十年前在儿童时期接种的卡介苗的人群现在不太可能继续享受其带来的训练免疫。其中一个重要原因是，随后注射的其他疫苗可能会改变卡介苗的有益脱靶效应。
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第三，如果卡介苗对COVID-19无效，那么卡介苗接种可能会引起接种者的安全错觉。
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第四，需要在随机试验中进行仔细的安全监测，以防止卡介苗上调接种者的免疫力会加重一部分本身就有严重疾病患者在感染新冠后的重症程度。
资讯来源：
https://goettingen-campus.de/de/news/translate-to-deutsch-view?tx_news_pi1%5Baction%5D=detail&tx_news_pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_news_pi1%5Bnews%5D=400&cHash=727f8092c1f1faa858703b95d723c91c
https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/111303/Koennen-Tuberkulose-Impfstoffe-die-Abwehrkraefte-gegen-SARS-CoV-2-verstaerken
https://www.dw.com/de/mit-einem-tuberkulose-impfstoff-gegen-covid-19/a-53325264
https://rp-online.de/panorama/wissen/forschung/corona-tuberkulose-impfung-koennte-gegen-coronavirus-wirken_aid-50498053
https://www.spektrum.de/news/warum-bcg-gegen-covid-19-wirken-koennte/1734830
https://www.mpg.de/14608782/corona-virus-studie
* 本文图片来源网络
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