15秒辨别癌细胞！质谱笔来了
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如何准确的切除癌症肿瘤组织是手术中的一大难题，切除的组织太少，肿瘤可能会复发；切除的太多又会对健康的组织造成损害，尤其是在重要的器官上。
图注：贝勒医学院内分泌外科主任James Suliburk博士在甲状腺手术中使用MasSpec笔。
来自美国德州贝勒医学院的实验室开发了一款名为MasSpec Pen的手持式质谱设备，它就像一只笔，笔尖上含着一滴水，可以作为溶剂从组织中提取分子。在与组织直接接触3至5秒后，将液滴真空抽取到质谱仪，在那里完成分析。
这项技术的临床前研究结果最早于2017年9月发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上，达到了96%的准确度。在当时引发了媒体的广泛报道和各界的关注，包括好莱坞的编剧，他们将这个想法改编成电视节目"格雷的解剖学"中的一个片段。
项目目前已进入临床试验，主要测试了在胰腺癌手术中的应用，最新的结果于2021年7月13日发布在《美国国家科学院院刊》。
质谱是分析组织样品中分子组成的强大工具，能够在癌症手术过程中的提供宝贵的信息。然而，质谱仪既复杂又笨拙不适合在手术室中设置，这只质谱笔无疑为实验室和手术室架起了一座桥梁。有可能成为外科医生完全去癌细胞的重要武器，为实时精准的医疗打开了大门，改善患者的预后。
01
神奇质谱笔
锁定癌组织的边缘
MasSpec Pen，是一种自动化和生物相容性的手持式质谱设备，用于快速无损地诊断人体癌症组织。
通过机器学习技术，设备已经过训练，用于识别不同癌症的分子，例如乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌或甲状腺癌。
在繁忙的手术中，系统能够将检测信息转化为的视觉或声音提示，研究小组的组长Eberlin教授介绍，如果检测结果是健康组织系统便发出低音信号，癌症组织则发出高音信号，外科医生可以立即采取相应的措施，同时保持对手术的专注。
为保证卫生和防止感染，笔头是一次性的，同时也支持用高压灭菌器消毒重复使用。
在人体组织样本上使用MasSpec笔。资料来源：Vivian Abagiu/德克萨斯大学奥斯汀分校
MasSpec Pen最吸引人之处便是它能够快速的给出结果。与目前的标准相比，这是一个巨大的提升。目前组织的质谱分析多是采用组织的冷冻切片，取样，再送到实验室分析需要花费大量时间。
此外，冷冻过程还可能会改变样品组织，影响诊断准确性。而MasSpec Pen在手术室内就能实现检测，样本直接在患者体内或新鲜切除的组织中获取，15秒内就能提供结果。
虽然从分子中收集的信息并不像遗传分析那样具体，但分子的表达提供了非常强大的疾病适应症，准确性从92%到99%不等，具体取决于癌症类型。
在2017年的报道中MasSpec Pen能够分析一块1.5毫米（0.06英寸）宽的组织，当时研究人员已经开发出更精致版本，能够分析直径仅为0.6毫米的组织。最新的MasSpec Pen性能应该至少达到了这个水准。
MasSpec Pen本身很便宜，但质谱仪昂贵且笨重。
Eberlin教授说："障碍肯定是质谱仪。我们设想的是一种，更小，更便宜，可以进出房间的质谱仪。”
除了检验癌症组织外MasSpec Pen还具有巨大的应用潜力，目前正在贝勒医学院和MD安德森癌症中心进行临床试验。根据Eberlin教授的说法，设备基本上可用于任何类型的实体瘤。
此外，研究人员还在探索MasSpec Pen在法医环境中的潜力，例如检测物体表面的非法药物或水果中的农药。Eberlin教授说："我们甚至可以用它来确定肉类和鱼类的品种，可以避免市场上的以次充好。"
研究获得的资助
不过为了让研发精力不要过度分散，目前的临床试验还是集中在MasSpec Pen在乳腺癌，胰腺癌和卵巢癌中的应用上。
据Eberlin教授介绍，实现在医院的应用可能还需3到5年的时间。除了技术调整外，主要还需花费大量时间在监管程序上。Eberlin教授相信，MasSpec Pen有可能成为外科医生完全去癌细胞的重要武器，为实时精准的医疗打开了大门，改善患者的预后。
临床试验
胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，这种癌症扩散迅速且高度致命，五年生存率仅 9%。胰腺手术是一种非常复杂和详细的手术，切除胰腺肿瘤的典型手术可能需要6到12个小时，需要在几个小时内做出许多术中决定，对患者的俞后产生长期影响。
在最新的临床研究中，研究人员首先使用MasSpec Pen分析了157个人类胰腺组织。然后，研究人员将该系统转移到休斯顿贝勒圣卢克医疗中心的手术室，在18例胰腺手术中测试了该技术。
迄今为止，MasSpec Pen已在150多例人体手术中进行了测试，包括乳房和甲状腺，这些额外测试的结果将很快提交发表。
2017年9月研究组发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的临床前结果表明，这项技术在96%的时间内都是准确的。
研究人员使用MasSpec笔对20个人类癌症薄组织切片和253个人类患者组织样本进行离体分子分析，包括来自乳房，肺，甲状腺和卵巢的正常和癌组织。分析了各种潜在的癌症生物标志物如代谢物，脂质和蛋白质。具有高灵敏度（96.4%），特异性（96.2%）和整体准确性（96.3%）的癌症预测，以及预测良性和恶性甲状腺肿瘤以及肺癌的不同组织学亚型。
02
得奖众多的女性质谱专家
领导MasSpec Pen开发的Schiavinato Eberlin教授在巴西圣保罗的坎皮纳斯出生和长大。是贝勒医学院外科系副教授，也是德克萨斯大学奥斯汀分校化学系的兼职教授。Eberlin教授热衷于化学和医学界面的研究。她的研究小组专注于开发创新的质谱技术，以解决健康相关研究中的关键问题。
在攻读博士学位期间，她开发并将环境电离质谱成像应用于人类癌症诊断。为了表彰她的创新工作，Eberlin教授和她的研究团队获得了许多奖项，包括美国化学学会的诺贝尔奖获得者签名奖，欧莱雅女性科学奖学金，摩尔发明家奖和麦克阿瑟奖学金，并被列入福布斯30位30岁以下科学与医疗保健名单。
2016年， Eberlin开始了她的独立职业生涯，担任德克萨斯大学奥斯汀分校化学系的助理教授。从那时起，Livia和她的团队因其研究而获得了多项认可。2018年，Livia被任命为斯隆研究员，摩尔发明家研究员和麦克阿瑟研究员。
03
美军滥用大麻
意外推动技术应用
质谱分析法，指的是将样品分子经过离子化后，利用其不同质荷比（m/z）的离子在静电场或磁场中受到的作用力不同而改变运动方向，使其彼此在空间上分离，最后通过收集和检测这些离子得到质谱图谱，实现分析目的一种分析方法。
相比传统的免疫检测，质谱检测在检测的灵敏度、特异性、分析速度、多指标同时检测等方面有非常强的优势。
在美国等发达国家，质谱技术已广泛应用于医学检验，基于该技术开发出的临床检测项目已有数百项，但我国目前仍处于起步阶段。
从质谱技术最初进入医学检验领域，至今发展至多领域、宽范围的应用，大约经历了四十年的时间，最早始于20世纪80年代。
由于免疫法检测存在假阳性，质谱技术开始从研究性实验室走入临床实验室，如气相色谱质谱 (GC-MS) 技术起初应用于军事药物监测。
推动这种转变出现的是发生在1981年的美国尼米兹号航空母舰事故。
尼米兹号是美国海军中最大的一艘核动力航空母舰，1981年5月25日深夜，尼米兹号在准备回收模拟作战归来的机群时发生意外，引发大火，该事故最终造成多人死伤。
随后采用免疫法检测飞行员尿液样本时发现，大部分尿检结果中大麻代谢物呈阳性，表明军队中可能存在药物滥用情况。
因免疫法检测结果本身存在较高的假阳性率，所以需要使用更为特异的气相色谱/质谱方法进行确认。而这项方法应用后的10年里使大麻检测阳性率从18%降低至8%，这也促使了质谱技术进入毒理实验室并应用于滥用药物检测和治疗药物监测，临床质谱检测开始萌芽。
1988年，美国联邦药品检验局发布强制性指南，要求治疗药物监测必须使用质谱法进行确认，奠定了质谱技术在治疗药物监测中的重要地位。
04
国产率不足2%
全球质谱仪市场发展相对稳定，2016年预计设备市场53亿美金，至2021年预计复合增长率约在7.9%，届时将有望达到77亿美元市场规模。国内质谱设备市场尚处于发展初期，98%左右质谱仍为进口品牌，以海关数据估算2016年中国质谱仪市场约在4.5亿美元左右。
质谱设备由于核心专利、制造业工艺等原因，短期生产端仍以进口品牌为主，2016年抽样调查中LC-MS及GC-MS国产化率均不到2%。短期就医药临床检测市场而言，用于微生物检测的MALDI-TOF MS国内近两年有比较快的发展。
从全球主流质谱生产企业来看，沃特世、安捷伦、赛默飞世尔、布鲁克等在中国区均有专利保护。
国内近两年MALDI-TOF质谱的生产在一定程度上有所突破，包括最早上市的毅新博创的clinTOF I以及近几年的融智生物、安图生物、禾信仪器、东西分析等都陆续有产品申报或上市。
而在临床检测方面，质谱检测是一个125亿市场的新兴蓝海。国内质谱的临床检测主要用于新生儿遗传筛查、维生素D检测、微生物诊断、药品检测等检测领域。对应市场空间分别为22亿元、76亿元、21亿元、6亿元。我们初步估计质谱的临床检测将会是一个百亿以上的蓝海市场。当前主流服务商包括金域医学、迪安诊断等传统医学诊断实验室龙头。
参考美国经验，质谱临床检测的发展离不开独立医学实验室（ICL）的崛起和临床自建项目（LDT）的完善。ICL规模化后具备采购昂贵设备能力，且通过连锁实验室实现样本的规模化；LDT则使得质谱的临床检测更加多元化，丰富检测项目。经过近10年发展，国内ICL已初具规模，未来LDT的逐步放开将为质谱临床应用市场打开更广阔空间。
未来随着质谱仪器的各项性能的提升，质谱仪有望像免疫学方法和化学发光法一样，成为临床生化检验中自动化、智能化、易用化的检测平台。
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