十年坎坷破局路，罗氏重注这一赛道

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基因测序作为现在医学的尖端领域，它在许多方面的作用都是不可替代的。例如此次的新冠疫情，测序仪就在很多的诊断层面都发挥了巨大的作用，并为后续治疗方案的研发提供了相当大的帮助。

尤其是近年来兴起的纳米孔测序——第四代测序方法，引全球多家生物技术公司布局，其中罗氏诊断就曾为此多次投入，但是从2014年收购一纳米孔测序公司开始布局到现在，仍然没有商业化产品，由此不禁让人思考罗氏诊断纳米孔测序到底进行到哪一步了？但值得肯定的是罗氏从未放弃基因测序这块大蛋糕。

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抢占基因测序市场的恒心

Roche罗氏集团成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔。经营范围主要涉及药品、医疗诊断、维生素和精细化工、香精香料等四个领域。目前罗氏已成为全球最大的生物技术公司之一，以及领先的体外诊断供应商和主要疾病领域的变革性创新解决方案的全球供应商。

在基因测序领域，罗氏具有基因测序仪、测序试剂、基因测序服务等产品，覆盖了较为完整的测序产业链，在该领域罗氏布局很有魄力。然而在基因测序领域却是Illumina一家独大，对此罗氏诊断从未停止过继续抢占基因测序的动作。

在2007年基因测序刚开始发展时，罗氏便以1.55亿美元收购了开创了边合成边测序的先河的二代测序公司454 Life Science。收购454后，罗氏诊断一度成为二代测序市场的领导者，但之后因技术发展等各种原因，二代测序市场被Illumina和Thermo Fisher以约87%的市场占有率几乎垄断。

随后在2012年，罗氏意图收购Illumina公司，当年1月，罗氏诊断宣布出价57亿美元收购Illumina，引起业内轩然大波；4月，罗氏又以67亿美元收购Illumina，被拒绝；12月，罗氏第三次以82亿美元收购Illumina，最终没有成功。于是2013年罗氏果断关闭了454二代测序业务；不甘如此的罗氏，2013、2014年直接入场布局三代测序和四代测序业务（纳米孔测序）。

第三代测序方面与Pacific Biosciences公司联合开发。但最终于2016年12月宣布终止与Pacific Biosciences的合作。（2018年Illumina宣布以12亿美元收购Pacific Biosciences，最后因为反垄断条例而告吹）

第四代测序方面，2014年罗氏以3.5亿美元收购纳米孔测序公司Genia Technologies，开始布局纳米孔测序技术。但在之后研发几年仍然没有太大的进展，对于此罗氏似乎在思考新的布局，比如收购更为成熟的纳米孔测序公司。

2020年5月22日罗氏宣布收购初创测序技术公司Stratos Genomics，以推进罗氏纳米孔测序仪的开发。此次收购使罗氏得以利用Stratos Genomics独有的化学工艺的测序技术，即扩展测序（SBX™）技术。

Sequencing by eXpansion (SBX) 的新型化学方法，可显着提高纳米孔测序的准确性和通量。这种化学反应将 DNA 序列转化为一种易于测量的替代分子，称为 Xpandomer。与聚合酶链式反应 (PCR) 非常相似，Xpandomer 合成基于 DNA 复制的自然功能，其中可扩展的三磷酸核苷 (X-NTPs) 作为模板依赖性、基于聚合酶的复制的底物。

Xpandomer 合成基于四种易于区分的 X-NTP（也称为高信噪比报告基因），每个 DNA 碱基一个。工程聚合酶将这些修饰的核苷酸整合到 Xpandomer 中，从文库中精确复制目标核酸模板。当 Xpandomer 分子穿过纳米孔时，每个碱基报告分子的不同电信号很容易识别，从而实现高度准确和高通量的基于纳米孔的核酸测序。

当 Xpandomer 通过纳米孔时，每个碱基报告分子的不同电信号被识别。这会为下游分析提供准确的碱基检出。

收购Stratos Genomics时，罗氏曾表示计划利用SBX方法，开发一种从患者样本到诊断结果的端到端测序解决方案。未来开发的纳米孔测序仪将结合电子和生物成分对DNA进行测序，以用于临床诊断检测。

其表示罗氏纳米孔测序仪一旦得以开发，将利用一种结合电子和生物组件的新方法对DNA进行测序，以进行快速、灵活且经济高效的临床诊断检测，对此我们充满期待。然而从2014年布局至今，快8年时间仍然没有商业化产品，那么罗氏在研发中遇到了哪些问题？产品又何时推出？

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纳米孔测序会是未来吗？

纳米孔测序——第四代测序技术，其测序原理是分子在通过纳米孔道时，对通过纳米孔的电流，或横穿过纳米孔的电流(隧穿电流)产生影响，而每种不同的分子通过时，对电流产生的影响具有可区别的差异。于是利用这种差异，纳米孔测序技术就可以识别基因中碱基(对)的排列顺序。

罗氏的对第四代纳米孔测序层层加码，虽然起步较晚，但有可规避风险的后发优势，这也暗示了第四代测序技术可能是基因检测未来的技术趋势。

据了解，基因测序目前已经实现了对人从出生到死亡的全生命周期管理以及医药研发等应用。而四代测序或将与靶向治疗形成“珠联璧合”的效果。而罗氏是世界上最大的抗肿瘤药物制造商，作为唯一一家集药品和诊断于一身的公司，有着先天优势，因此布局四代测序，推动靶向治疗与伴随诊断的结合，或也是其建立个体化精准医疗闭环的举措。

而纳米孔测序比起传统测序方式其更具有灵活性和多功能性，以及可以单分子测序、短读长和长读长、实时数据生成和分析以及具有成本效益等优势引多家企业布局。一旦第四代测序技术投入市场，将有望在几小时内以较低的成本完成全基因组测序。目前纳米孔测序在世界范围内，主要有ONT（牛津纳米孔）和齐碳科技走在前列。

作为一个新型平台，具有低成本、高通量、非标记等优势，可将基因组测序的成本降低到1000美元以下。有利于促进生命科学的发展，为个体化医疗带来革命，并将人类疾病临床诊断及治疗带入新的时代。

但要真正实现商业化应用，还面临着严峻的挑战，需要科学家进一步探索，如提高通道的选择性和灵敏度、控制DNA穿越速度及提高信噪比等。相信随着纳米孔技术的深入研究，以及各项科学技术的结合使用，将使其在化学、物理学、生物学、电子学和医药学中的应用更加广泛，对生命奥秘的探索、疾病的治疗，以及整个生命科学的发展起到巨大的推动作用。

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2021年诊断业务强势增长

2022年2月3日，罗氏集团公布了2021年财务报告，去年全年总营收达628亿瑞士法郎(合680.9亿美元)，比2020年的583.2亿瑞士法郎增长8%。在集团整体营收中，其中制药部门销售额为450.4亿瑞士法郎，比2020年的445.3亿瑞士法郎增长了3%。

诊断部门销售额为177.6亿瑞士法郎，比2020年的137.9亿瑞士法郎增长29%。其中 COVID-19 诊断约占全年总额的四分之一。与此同时，该公司的非COVID-19 相关业务销售额比 2020 年增长了 16%。

分子实验室的收入从2020年的37.6亿瑞士法郎增长到2021年的48.1亿瑞士法郎，增长率达28%。主要受新冠疫情推动，特别是Delta变异病毒推动了疫情防控检测数量，尤其是高通量PCR检测的增加。预计公司在2022年第一季度分子诊断业务仍将表现强劲。

核心实验室的收入从2020年的61.9亿瑞士法郎增加到2021年的74.7亿瑞士法郎，增长了21%，为诊断产品贡献了42%的销售额。

床旁检测（Point of Care）的营收从去年的10.8亿瑞士法郎增加了一倍多，达25.8亿瑞士法郎，为诊断部门贡献了近15%的销售额，这一急剧增长主要是由于该公司推出了SARS-CoV-2快速抗原检测。罗氏公司每月的抗原检测能力超过1亿次，公司为SARS-CoV-2和流感快速抗原测试的组合获得了CE认证，并正在与美国食品和药物管理局合作，使其获准进入美国市场。

Schinecker表示，自新冠肺炎大流行开始以来，罗氏已经交付了超过12亿次新冠病毒检测。他指出，未来的需求将取决于多种因素，包括目前与Omicron变种有关的激增的时间长短、新变种的出现或以前变种的重新出现，以及疫苗的有效性。

未来一年或将公出现非常温和的增长，并预判新冠病毒疫情发展有两种可能性：一种是Omicron变异病毒传播是最后一次疫情飙升，在此之后新冠肺炎将成为流行病，与新冠病毒检测相关的业务也将于2022年第二季度开始放缓。第二种情况是疫情仍在持续，新一波疫情正在发生。

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对应千亿市场

据统计，全球基因测序市场在2018年达到107亿美元，2023年将达到244亿美元，2018-2023年复合增长率为18%；其中中国基因测序市场规模于2017年达到12亿美元，预计2022年将达到29亿美元。2021年全球基因测序市场规模为184亿美元（折合人民币约为1162亿元）。

在基因测序领域，得仪器者得天下。目前全球著名的基因测序企业有Illumina、Thermo Fisher Scientifi、Pacific Biosciences、华大基因和Macrogen，其中Illumina 于2001年开始提供单核苷酸多态性(SNP)基因分型服务，并于2002年推出了第一个使用GoldenGate基因分型技术的系统Illumina BeadLab，是全球高端NGS技术的龙头企业。

就拿目前主流的第二代测序技术，仪器庞大，测序成本高，测序时间长，而二代基因测序的在核心技术方面主要被Illumina、ThermoFisher等少数国外公司把持；其中Illumina更是独占鳌头。

从 Sanger 测序到下一代测序 (NGS)，可以从测序数据中收集到的信息的数量和丰富程度已大大增加，测序成本也相应急剧下降。而近年来兴起的纳米孔测序，似乎也有搅动风云的趋势。比起传统测序方式其更具灵活性和多功能性，可以单分子测序、短读长和长读长、实时数据生成和分析以及具有成本效益等优势引多家企业布局。目前纳米孔测序在世界范围内，主要有ONT（牛津纳米孔）和齐碳科技走在前列。除此之外，仍有多家企业布局，如罗氏，Illumina、今是科技、罗岛纳米等等。

ONT（牛津纳米孔）

世界首例纳米孔DNA/RNA测序仪（MinION）就是牛津纳米孔的研究成果，其具有小巧便携、实时、价格低等优势，可使用场景广阔，覆盖对疾病的监测、食物链监测、环境监测、自我量化，甚至还涉及到微重力生物学等领域，它以先进的测序技术引领着测序时代的浪潮。MinION纳米孔测序仪的核心是一个有2,048个纳米孔，分成512组，由专用集成电路控制的flowcell。这种测序方法会形成2Dread，通过对每个接头序列通过纳米孔引起的电流变化的检测，来提高测序的准确性。

齐碳科技

作为国内首台自主研发的纳米孔基因测序仪，齐碳科技研发的QNome-9604已实现读长150Kbp以上，并且可以边测序边分析，便携小巧应用场景更为广阔，机身仅重1.9kg；此外QNome-9604的8小时可稳定产出数据500Mb，分离式芯片设计极大降低单次测序成本，特别适用于病原微生物检测、扩增子测序等快速灵活的使用场景，相比比传统基单次测序价格更低，更具有竞争力。

基因测序市场，无论是全球市场还是中国市场，都保持快速增长；二代测序方兴未艾，三代、四代测序已然来势汹汹。2020年，罗氏宣布收购初创测序技术公司Stratos Genomics，以推进罗氏纳米孔测序仪的开发，目前罗氏在测序领域的探索和布局仍在继续，未来罗氏何时破局？我们拭目以待。

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