全球基因测序霸主，541亿收购被否决？

器械之家 2022-09-05

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日前，外媒报道全球基因测序霸主Illumina公司以 80 亿美元（折合人民币541.71亿元）收购 Grail 的交易或被欧盟反垄断监管机构否决。同时，这家总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的公司将为满足反垄断问题做出让步；包括向竞争对手提供下一代测序技术和设备的免版税全球许可。

据悉，Illumina最早在2020年9月21日初次宣布了对GRAIL的收购案。并购完成后Illumina将获得Grail公司旗舰产品Galleri血液测试的使用权，该测试用于诊断早期癌症，在早期癌症更容易治疗。

但该公司在没有等待欧盟方面批准的情况下于2021年8月完成了收购，随后被告知保持Grail公司的独立性，并由独立的管理者管理Grail公司，直到监管机构以另一种程序完成调查。

癌症早筛领头羊

GRAIL最初在2016年由Illumina与几家资本联合出资创立，经过了数年的发展已成为癌症早筛领头羊，去年公司推出了泛癌早筛产品Galleri，可检测血液中的cfDNA的甲基化并对其进行测序，以此揭示潜在的癌症信号。

据悉，Galleri的假阳性率低于1%，在检测到癌症信号时，还能以93％的准确度定位癌症的组织起源。该产品主要用于50岁以上无症状人群的癌症筛查，可覆盖50多种癌症类型。

另外，Grail也入局了MRD领域，与安进、阿斯利康以及百时美施贵宝达成战略合作协议，和三家全球顶尖的制药企业合作，共同研发基于ctDNA甲基化技术的MRD检测产品。

累计完成超20亿融资

Grail在2016年Illumina联合几家资本投入1亿美元一同创办后，随后几年完成了累计完成超20亿美元的融资，创下癌症早筛领域融资之最。

2017年3月，GRAIL宣布完成B轮首期融资，金额9亿美元，由Arch Venture Partners 领投，强生、亚马逊、Bristol-Myers Squibb、Celgene、McKesson Ventures、默克、腾讯控股和Varian医疗系统均在投资者名单中。

2017年6月，GRAIL与Cirina公司合并，Cirina成为GRAIL的营运附属公司。Cirina是一家同样专注于早期癌症诊断的公司，由来自香港中文大学卢煜明教授及其同事赵慧君教授、陈君赐教授以及主要投资者德诚资本共同创建。两家公司的合并，进一步巩固了GRAIL的研究实力，为继续开发全球商业性产品市场，包括欧美和亚洲各地奠定了重要的基础。

2018年5月，GRAIL公司宣布完成了3亿美元的C轮融资。该轮融资的领投方为汇桥资本，通和毓承与高瓴资本也共同参与领投，蓝池资本、招商证券国际、CRFInvestment、黄浦江资本、工银国际、红杉资本中国以及药明明码等海内外知名机构也参与投资。

2020年9月9日，GRAIL宣布冲刺纳斯达克，不到半个月后，就被Illumina收购"截胡"，原本的IPO之路戛然而止。

早筛领域里程碑Galleri

多癌种早期检测产品Galleri用于50岁以上无症状人群的癌症筛查，具备一管血检测50多种癌症的能力，2019年5月被美国FDA批准为突破性设备（Breakthrough Devices），无论对于全球癌症早筛领域，还是GRAIL公司来说，都称得上是一个里程碑事件。

美国FDA突破性设备认证通常授予那些为癌症等危及人类生命的疾病提供更有效诊断的产品设备，以通过加快医疗器械的开发、评估和评审，使其获得授权，为病人和医疗健康服务提供方提供及时的服务。

Galleri是基于cfDNA甲基化的肿瘤检测产品。研究者发现，肿瘤患者的肿瘤细胞破裂时，会释放一种循环肿瘤 DNA （ ctDNA ），可通过将血源性 DNA 片段序列与已知肿瘤突变基因序列进行比对，以获得更多肿瘤信息，这对肿瘤早期筛查、用药等方面都具有临床指导意义。

但难点在于血浆中 ctDNA 含量极低，且二代测序背景噪声很高，肿瘤信号很容易完全淹没在背景噪声中，这就体现了捕捉技术的重要性。

因而除了有大量资金作靠背支持，还需要进行大量的临床试验

全行业规模最大的临床试验

一般的肿瘤NGS企业会选择在开展肿瘤早筛的同时进行肿瘤伴随诊断产品的研发，从而实现更快速的商业化；而GRAIL则表现出了极大的“耐心”：选择专注在肿瘤早筛领域，持续用大队列的临床研究收集数据来打磨产品。

CCGA检测靶标选择原理

2016年GRAIL启动循环游离基因组图谱（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）临床研究。CCGA是一项前瞻性，观察性，纵向临床研究，旨在获取血液中的基因组癌症信号特征，从而甄别患有或未患有癌症的人群。研究共包含三个子研究。

通过与多个学术中心合作，CCGA纳入了15000余名患有（56%）或未患有（44%）癌症的受试者。对他们使用全面的靶向panel和超深度测序策略对其血液样本进行分析。该项目计划追踪受试者五年，重点比较健康人群与具有不同阶段和类型癌症患者中cfDNA模式的异质性或多样性。

2020年3月30日，GRAIL发布了CCGA（Circulating Cell-free Genome Atlas）项目研究成果。

结果表明，GRAIL基于液体活检的cfDNA靶向甲基化分析方法可区分多阶段的50多种癌症，包括缺乏筛查指南的高死亡率癌症和早期癌症，特异性>99%，单一假阳性率<1%。该检测对I–III期癌症的敏感性为43.9％，I–IV期敏感性为54.9％。在检测到癌症信号时，该检测还能以93％的准确度定位癌症的组织起源。

同时，该研究使用SEER数据库中的信息来模拟早期癌症检测对癌症死亡的影响。结果显示，如果IV期癌症中有三分之一在III期被诊断出来，三分之一在II期中被诊断出，三分之一在I期中被诊断出，预期癌症死亡人数将减少24%。

风波再起，Illumina 收购案被欧盟否决

Illumina最早在2020年9月21日宣布了对GRAIL的收购案。拟80亿美元收购GRAIL公司；以现金+股票形式完成，其中35亿美元为现金，剩余45亿美元将以Illumina普通股的形式交易。Illumina将拥有合并后高达93%的股份，而现有其他GRAIL股东则拥有剩余7%的股份。

而Illumina本身作为全球基因测序仪寡头，曾一度占据全球70%的市场份额，90%的基因测序数据由其设备提供。Illumina收购GRAIL的消息一经发布就引起了监管部门的高度重视，美国和欧盟马上对此展开了反垄断调查。

FTC率先提起诉讼

Illumina作为美国唯一的DNA测序供应商，收购GRAIL的经济动机被怀疑。

美国联邦贸易委员会（FTC）认为：Galleri测试可用于检测多达50种癌症，而目前这些类型的癌症大部分都没有早筛方式，这款测试产品可以拯救全世界数百万人的生命。而收购将会导致GRAIL的竞争对手处于不利地位，从而阻碍了行业的竞争与创新，最终不利于消费者的权益保护，构成行业垄断。

FTC起诉书

据此FTC向美国哥伦比亚特区地区法院对Illumina提起诉讼，行政审判定于2021年8月24日。

Illumina“先斩后奏” ？

虽然Illumina和GRAIL都是美国公司，但在贸易全球化的大背景下，一旦出现行业垄断，会波及全球。

欧盟委员会在2021年3月对合并法规进行了修正。法国根据新版《欧盟合并条例》第22条第1款（该条款“允许成员国对不属于欧盟层面、但会影响单一市场内贸易、尤其可能严重影响提出请求的成员国境内竞争的合并提出审查要求”），对Illumina收购GRAIL一案提出了审查要求。在法国提出审查要求之后，比利时、希腊、冰岛、荷兰和挪威也提出了相同的审查要求。

2021年4月20日，欧盟委员会决定对Illumina收购GRAIL一案启动审查程序，并表示对此交易合并案进行全面调查。7月22日，完成了初步审查，并将进一步开展第二轮审查。

2021年8月18日，基因测序巨头Illumina宣布已经完成对癌症早期筛查公司GRAIL的收购。但欧盟委员会尚未完成对该项收购的实体审查，并宣布启动一项新的反垄断调查，以评估该项收购是否违反了《欧盟并购条例》第7条规定的“停止义务”。

根据《合并条例》第14条，欧盟委员会可以对故意或过失违反停止义务的公司处以罚款，最高可达公司总营业额的10%。

Illumina 的反驳

首先Illumina认为它没有计划在欧洲销售Galleri，因此欧盟没有资格对合并案进行审查。

GRAIL目前正在美国以950美元的价格出售Galleri测试，这项测试目前不在保险报销范围之内。Illumina 在市场开发方面的经验将有助于加快市场的覆盖和报销。

GRAIL是由Illumina组建，GRAIL的第一批员工也来自Illumina，Illumina和GRAIL不是竞争对手，这是一个垂直收购。

Illumina向美国联邦贸易委员会和欧盟委员会承诺将采取这些补救措施：向美国/欧盟客户保证长达12年的供应协议，并承诺在2025年前将每GB的测序价格降低40%。

欧盟否决

2022年7月13日，Illumina在欧盟对其80亿美元现金加股票收购Grail的审查中败诉，欧洲最高法院同意欧盟反垄断监管机构有权采取适当举措干预并购。

对此，Illumina则表示将向欧洲最高法院——欧盟法院提起上诉。但法官驳回了Illumina的申诉，即欧盟竞争执法机构的行动破坏并购过程中的法律确定性和合理预期的申诉。他们表示：“该公司未能证明它得到了准确、无条件和一致性保证，这些保证来自授权的且可靠的来源，比如引导他或她抱有理由充分的预期。”

Illumina让步

近日，外媒再度报道，Illumina 曾在七月中旬做出让步，以解决欧盟对其收购 Grail 的反垄断担忧，包括向竞争对手提供其部分专利的免版税全球许可，并承诺不在欧洲对中国华大基因提起任何专利诉讼。其实早在 1 月份Illumina就曾做出让步，包括降价和让竞争对手继续使用其技术，但未能说服欧盟反垄断监管机构。

对此，欧盟反垄断监管机构已经征求了竞争对手和客户的反馈意见，并要求在7月26日之前完成。在 9 月 12 日之前欧盟委员会预计将对此案作出决定。

Illumina 表示将继续努力向欧盟委员会表明，该交易有利于竞争，符合欧洲和其他地区患者的最大利益。但有相关人士分析称，该公司可能难以赢得欧盟反垄断执法机构的支持，因为它只提供了范围很窄的专利。

肿瘤早筛的千亿市场

目前大多数致命的癌症尚无可用的指南推荐的筛查方法，多数癌症被发现时已经是晚期。在癌症扩散后才被诊断的患者中，五年生存率仅有21％，而在早期尚未扩散时就被诊断出的患者中，五年生存率则为89％。

近十年来全球肺癌发生率持续走高，根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年世界癌症报告（World Cancer Report），2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例，其中中国癌症新发病例456.9万例，死亡病例300.3万例，分别占全球新发与死亡病例的23.7%与30.2%。中国已成为全球癌症新发和死亡第一“大国”。

那么如果在早期发现超过50%的癌症，可以每年在全世界挽救数百万人的生命，并且大大降低侵袭性治疗引起的发病率。近年来，随着医疗科技的不断发展，超千亿美元癌症检测诊断市场也迎来了黄金发展时机，预计从 2022年到 2026 年，全球肿瘤早筛市场规模将维持12.1% 的复合年增长率，到 2026 年，肿瘤筛查检测市场的体量将达到 3137 亿美元。

从国内来看，目前我国肿瘤早筛行业处于早期阶段，潜在市场空间广阔，同时根据国家《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019-2022年）》癌症防治实施方案，到2022年和2030年，中国总体癌症5年生存率应分别不低于43.3%和46.6%，基本实现癌症高危人群定期参加防癌体检。

预计国内癌症早筛市场规模将从2019年的184亿美元增长至2030年的289亿美元。至2025年，市场规模有望突破236亿美元（约合人民币1500亿元）。未来随着市场需求扩大、渗透率的提升和早筛产品的不断推出等，市场有望进一步扩增。

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Illumina收购 Grail 公司，从2020年到现在纠葛已久，其中最主要的原因是反垄断调查迟迟未通过，对此Illumina也付出了一部分代价，若最终能成功收购，该公司或将进一步巩固在 DNA 测序领域的霸主地位。但从相关人士的分析来看，并不乐观。最终结果如何，我们拭目以待。

END

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