尿酸盐是尿酸（pKa为5.4）在血液循环中的主要形式，是血液（pH 7.4）中一种非常重要的、用来处理活性氧的抗氧化剂。血液中尿酸含量超过一定数值（男性为420 µM，女性为360 µM），便被定义为高尿酸血症，它是痛风发生的先决条件。当尿酸盐因浓度过高，产生的结晶沉积在关节处，引发关节病，就称为痛风。沉积的尿酸盐晶体会间歇性地引发严重的关节和组织疼痛以及炎症反应，导致患者长期反复发作，痛苦不堪。目前，全球痛风发病人数已超过4,100万人，在成年人中的发病率高达 4-6%。此外，高尿酸血症还与各种疾病具有关联性，例如慢性肾病、心脏病、胰岛素抵抗等等。因此，控制血液中的尿酸浓度是十分必要的。
图1. 痛风是一种关节疾病。Gout，即痛风。
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尿酸在血液中的浓度取决于三个关键的过程：①嘌呤代谢产生尿酸，②肾脏和肠道外排尿酸，以及③肾脏对尿酸的重吸收。相应的，目前常见的治疗痛风的手段有：减少摄取高嘌呤的食物，通过抑制合成酶抑制尿酸的产生，以及降低肾脏对于尿酸的重吸收。潘孝敬博士加入深圳医学科学院后，致力于围绕第三种手段，以GLUT9蛋白为研究靶点，开展了长期的科学研究。在肾小管上皮细胞基底膜上，尿酸转运体GLUT9蛋白可以将尿酸从细胞转运至血液，提升血液中的尿酸含量。GLUT9 的 N 末端序列在蛋白质表达运输中起着关键作用：氨基末端缺失的 GLUT9 (GLUT9ΔN) 靶向肾小管中的顶膜，是负责将尿酸盐从肾小管腔重吸收到细胞中的主要转运蛋白之一；然而全长序列的GLUT9 主要位于基底外侧膜上，是负责尿酸盐从细胞流出到血液中的最主要的转运蛋白。GLUT9相关基因失活突变，会严重影响尿酸的重吸收。因此， GLUT9蛋白是高尿酸血症和痛风等疾病相关药物研发的重要靶点之一。最初，GLUT9蛋白由于较高的序列相似度被划分到葡萄糖转运家族 (Glucose Transporters)，但在后续的功能研究中，以及对它的全基因组关联扫描(Genome-Wide Association Scan, GWAS) 中，人们发现，它对尿酸盐的转运活性比对葡萄糖和果糖高出45至60倍，是与尿酸浓度相关度最高的蛋白之一。那么，GLUT9是怎么识别尿酸，又是怎么转运尿酸进入血液的？治疗痛风的思路之一，就是阻碍GLUT9等蛋白对尿酸的重吸收过程。深入理解识别和转运过程，将有助于针对性的药物开发。当地时间2024年6月12日，潘孝敬课题组于《自然-通讯》(Nature Communications) 杂志在线发表了题为“Structural basis for urate recognition and apigenin inhibition of human GLUT9”的研究论文，通过结构生物学的方法揭示了GLUT9蛋白与其底物尿酸 (UA) 和天然小分子抑制剂芹菜素 (API) 结合的分子机制，为其底物选择性的研究以及相关小分子抑制剂的研发奠定了分子基础。文章在解析了GLUT9-UA复合物的基础上，深入分析和验证了GLUT9与底物的相互作用，揭示了GLUT9的底物识别机制。在选择性的问题上，作者将GLUT9-UA与GLUT1-β-NG的结构进行比较，通过结构上的分析，结合相关突变体的微量热涌动技术 (MicroScale Thermophoresis, MST)，揭示了GLUT9独特底物偏好性的分子基础。分子动力学模拟的结果也进一步证明了GLUT9对尿酸的偏好性。
图2. GLUT9底物偏好性的结构基础
由于GLUT9与低尿酸血症、高尿酸血症、痛风等相关疾病具有高度关联性，GLUT9蛋白的特异性小分子抑制剂也是目前研究的热点问题。因此，课题组以具有一定选择性，且结合力相对高的天然产物API为例（IC50=0.69 ±0.11 μM），用微量热涌动技术和电生理手段验证了API分子在GLUT9蛋白中的结合和抑制作用效果，同时也揭示了小分子对GLUT9蛋白抑制作用的分子机制，为后续的相关药物设计和优化奠定了基础。
潘孝敬博士本科就读于中国科学技术大学生命学院，后被保送至清华大学医学院攻读博士学位。2016年荣获北京市优秀毕业生并入选中国博士后基金会的首批“博新计划”，2019年加入清华大学生命学院，担任副研究员，2023年获得国家自然科学基金优秀青年基金资助，同年加入深圳医学科学院，担任特聘研究员。
潘孝敬博士长期从事膜蛋白结构生物学研究，具有丰富的经验，目前以第一/共一作者身份发表Science论文5篇，以共通讯作者身份发表PNAS，Nature communications等6篇。
潘孝敬课题组主要以结构生物学、生物化学、细胞生物学和药物化学为实验手段，致力于研究与代谢疾病和肿瘤转移相关的膜蛋白的工作机理，并针对其进行药物筛选和基于结构信息的优化。课题组现面向社会公开招聘博士后和科研助理。
课题组会营造良好的科研氛围，因材施教，诚邀有志青年一起探索科研世界。