《生酮饮食的原理与健康风险》
《生酮饮食的原理与健康风险》
《生酮饮食的原理与健康风险》
先复习一下：
1、酮体是什么？
酮体是肝脏脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮三者统称。在健康人体中，少量的酮体以78%的β-羟丁酸、20%的乙酰乙酸和2%的丙酮的比例存在于血液中。
2、与酮体相关的三大人体负担。
（1）血液酸碱缓冲负担。
当肝脏内酮体产生的速度超过肝外组织利用的速度时，血液酮体增加,可出现酮血症( ketonemia)，由于酮体是酸性，这会增加血液酸碱缓冲的负担。
（2）高血酮的过多酮体，需要经过肾脏从尿液排出形成酮尿( ketonuria)，这会增加肾功能负担。（3）如果饮食中脂肪过多，碳水化合物过少，人为增加酮体，由于酮体是脂肪酸在肝脏氧化分解的中间产物，这将增加肝功能负担。
3、酮体生成增多是人体的非正常非平衡状态。
人体高酮体，常见于饥饿、妊娠酮中毒症、糖尿病晚期的酮症酸中毒等情况。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。类似于人为使人体内环境处于某种应激状态，就像饥饿、妊娠酮中毒症、糖尿病晚期的酮症酸中毒等情况的酮体状态。
4、葡萄糖与酮体的供能。
人体的基本健康状态，靠葡萄糖供能；无论外周组织，还是大脑。只有饥荒状态下的极度饥饿以及某些疾病状态，人体才动用酮体供能。酮体成酸性，葡萄糖中性。当酮体血液含量过高时，可导致酮体酸中毒，胰岛素可以作为药物缓解。
葡萄糖为红细胞供能，红细胞是运输氧气的载体，维持最基本的生命氧供。红细胞出现供能物质缺乏，直接将导致严重健康问题甚至死亡。
神经系统优先使用糖作为供能物质，特殊身体应激状态（饥饿、妊娠酮中毒症、糖尿病、生酮饮食）身体才被迫使用酮体对神经供能，以节省更多葡萄糖供能红细胞，保持基本的生命。
血液中过多的酮体使血液PH值酸化，改变很多血液中酶的活性。
在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体（facilitated glucose transporter，GLUT1），把葡萄糖转运进入脑部，为大脑供能。
在低碳水化合物饮食过程中，脂肪酸被迫为肌肉和其他组织提供能量，但它不能进入脑部。但脂肪酸在肝脏分解，产生的酮体通过转运载体（MCT1 transporter）进入大脑，可以作为大脑的一种替代性供能物质。
由于血脑屏障的存在，除葡萄糖和酮体外的物质无法进入脑为脑组织提供能量。饥饿时酮体可占脑能量来源的25%-75%。
5、糖异生。
糖异生（Gluconeogenesis）指：生物体将多种非糖物质转变成葡萄糖或糖原的过程。在哺乳动物中，肝是糖异生的主要器官，正常情况下，肾的糖异生能力只有肝的1/10，长期饥饿时肾糖异生能力则可大为增强。糖异生的主要前体是乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等。食肉动物的糖异生能力最强。人类上万年以谷物和植物为食更多，其虽然是杂食类动物，但人类的糖异生能力低于很多野生杂食动物，比如熊、猪。
像老虎狮子这种肉食动物，血糖几乎都靠强大的糖异生供应，糖异生是肉食动物糖代谢主干通路。智人几十万年的演化，几乎是伴随着谷物与块茎淀粉类食物一同完成的演化。正如《人类简史》所言：究竟是人类驯化了谷物？还是谷物驯化了人类？事实上，人类的糖代谢结构与谷物块茎形成某种“伴生的进化”。至此，人类作为杂食动物，其糖代谢的主干通路源于对于碳水化合物的分解；而不是肉食动物的糖异生作用。
不同糖代谢主干通路，整条生化反应链上的酶，其种类、量和活性都不同。糖代谢主干通路的不同造成了人类不适宜全肉食或者生酮饮食；也造成了食肉动物外源性的碳水化合物补充，会扰乱肉食动物的糖代谢，从而导致肉食动物碳代谢紊乱出现糖尿病。
当然，人类的糖异生作用也有种族差异。通常千百年来多食肉食的游牧民族，其糖异生能力，强于以谷物为主的农耕民族。所以东亚种族（包括中国人），对于多肉食禁碳水化合物的生酮饮食，其不良反应强于游牧民族。人类历史上的游牧民族，也没有超越人类是杂食动物必须食用碳水化合物的边界。比如，古代蒙古族，肉食之外，辅食是必不可少的。虽然蒙古人以肉、乳为主要食品,赵珙在《蒙鞑备录》中记载,蒙古人的饮食中“亦有一二处出黑黍米,彼亦煮为解粥”说明当时蒙古人的饮食中含有一定比例的非肉类碳水化合物类食物。公元1221年，意大利人普-兰迦尔宾奉教宗英诺森四世命，出使蒙古，在其《出使蒙古记》中记载了蒙古人“用水煮小米饭，但由于煮的稀薄，只能喝不能吃。”这实际上就是粥。农耕民族的古中国更是有“喝米粥养人”的说法，而且中医也一般把碳水化合物食品视为中性。这里的中性其实在表达：人类糖代谢的主干通路源于对于碳水化合物的分解。
游牧民族况且要吃碳水化合物，同时游牧民族的食肉也是以吃高蛋白质的瘦肉为主。哪怕狮子老虎这样的纯肉食动物，也是以提供蛋白质的瘦肉为主，动物油脂为辅。可以说高油脂的生酮饮食，不但在人类历史上没有出现过，甚至在哺乳动物史上也没有出现过。
生酮饮食可以说是逆人类糖代谢主干通路，逆杂食类哺乳动物糖代谢主干通路，同时逆整个哺乳动物纲糖代谢主干通路的一种饮食方法。
6、生酮饮食及其减肥原理：
人类是糖异生能力远低于食肉动物和大部分野生杂食动物的，但是生酮饮食试图利用人类本身低下的糖异生作用把蛋白质与脂肪转化成微量的糖，这微量的糖首先供给保持基本生命体征的红细胞供能使用。由于人类糖异生能力差，蛋白质与脂肪转化成糖远远不够人体需要，人体被迫进入调动脂肪酸分解成酮体的过程，并使人体平时靠糖类供能的组织细胞被迫使用临时性酮体供能，从而分解掉体内的脂肪。
这种低糖分解代谢状态，通过分解脂肪酸产生血液中大量酮体，血液酸化，身体处于一种非平衡的应激状态，类似于人为模仿饥饿、妊娠中酮体毒症、糖尿病高酮体状态等。
生酮饮食实际上是以全身各个需要糖的重要生化反应停滞为代价，血糖主要靠糖异生供应，机体内极少的糖首先供给红细胞，以确保机体活着。其它可以利用酮体供能的细胞不得不长期改用酮体供能，同时消耗脂肪制造酮体。
此状态，不但产生与血液酸化、高酮体、大脑酮体供能的潜在健康风险，而且机体处于缺碳水化合物的保护状态，将在下一次正常吃碳水化合物和精致糖类时，“报复性”多食。所以生酮饮食停止后的体重反弹，对于一些群体，要比任何其他节食类反弹来的更加猛烈。
7、生酮饮食的健康风险是什么？
（1）甲状腺素合成减少风险。
简称：甲减。甲状腺素的本质是tyrosine上加了1～2个碘离子，加了碘离子的tyrosine两两形成二聚体，形成的二聚体一共有三个碘T3，一共有4个碘就是T4。
碘离子要想上tyrosine，必须转变成还原态，需要被拿走电子。
拿走电子的物质是氧化剂H2O2。
甲状腺滤泡细胞里面的H2O2由colloid侧细胞膜上的一个叫Duox的酶催化而成。
Duox，是一个NADPH oxidase。
NADPH是磷酸戊糖途径得来的，磷酸戊糖途径的底物是葡萄糖。
生酮饮食的脂肪酸分解酮体途径成为主干途径；磷酸戊糖途径不足，从而NADPH减少，从而Duox催化酶减少，从而H2O2较少，从而减弱碘被还原成碘离子的过程，从而碘离子较少加到tyrosine上，也就造成了甲状腺素的减少。
（2）生酮饮食后出现泌尿系统结石风险。
泌尿系统是否产生结石，取决于尿液中溶解的物质是否过饱和析出。
析出的难易度又取决于物质的溶解度（单位体积的液体中能溶解的物质最高量）。
尿液中草酸钙的溶解度低于柠檬酸钙的溶解度。也就是说，机体产生柠檬酸钙，可以溶解更多的钙并以柠檬酸钙的尿溶液形式排出。而机体如果对身体中的钙质，采用草酸钙的形式固定，由于草酸钙溶解度低，则很容易从尿液中析出固体草酸钙，进而形成泌尿系统结石。
形成柠檬酸钙的柠檬酸来源于直接摄入和体内合成。人体的主要柠檬酸，体内合成占更大比例，同时效率也要远高于直接摄入。这也是为什么一些泌尿系统结石患者拼命摄取柠檬酸，只能轻度缓解结石，而不根除结石的原因。因为内因决定矛盾的主要方面，外因只是形成影响因素。
体内柠檬酸的合成=草酰乙酸＋乙酰辅酶A。
而身体分解糖的糖酵解反应，产生丙酮酸。糖酵解过程简述为：六碳的葡萄糖分子经过十多步酶催化的反应，分裂为两分子三碳的丙酮酸，同时使两分子腺苷二磷酸(ADP)与无机磷酸(Pi)结合生成两分子腺苷三磷酸(ATP)。
丙酮酸羧化酶催化丙酮酸转变为草酰乙酸。
小结一下：碳水化合物摄入不足→糖酵解作用受限→丙酮酸减少→草酰乙酸减少→柠檬酸合成减少。
所以人体会把多于的钙以草酸钙的形式固定，增大泌尿系统结石的几率。生酮饮食增大结石风险，不是因为喝水少，而是因为糖供应不足造成的丙酮酸减少。在生酮饮食时，同时吃柠檬酸盐有一定影响作用，降低泌尿结石的机率；但记住内因决定矛盾的主要方面。
虽然糖异生通路上phosphoenolpyruvate能转变成pyruvate，然后再转变成柠檬酸。但糖异生启动的目的是为了补血糖，而非走这个通路，除非血糖达到正常水平。而血糖达到正常水平之后，糖异生也就停了。二者是矛盾的。血糖不足，大量酮体供能，以上通路不可能发生。
糖异生相对碳水化合物形成葡萄糖，是耗能反应。而生酮饮食的断糖，给予机体的信号是能源缺乏，机体为了节约能耗，通常将糖异生上限固定在满足红细胞对糖的需求量上。在这个水平之上额外的糖异生是非必需的能源消耗，或者说能量亏损。而且多出的葡萄糖又要分泌大量胰岛素降血糖，机体能量浪费和亏损更加严重。
机体在能源缺乏信号下，不会再扩大糖异生的规模，去满足红细胞外的其它细胞进行糖酵解。其它细胞就消耗应激态的酮体吧。
至少我们可以得出结论：泌尿系统结石患者，不宜进行生酮饮食。
（3）生酮饮食后出现胆结石风险。
胆汁中胆固醇溶解度取决于胆汁中的胆盐量；胆盐由胆固醇合成，胆固醇由2个乙酰辅酶A合成，乙酰辅酶A可以来自糖酵解产物的丙酮酸，也可来自脂肪酸b氧化。
胆盐合成限速步骤：
注意cholesterol7a-hydroxylase那个反应上的“NADPH＋H →NADP”。
NADPH来源于磷酸戊糖途径。磷酸戊糖途径底物是葡萄糖。
生酮饮食，糖异生的糖优先供给红细胞，磷酸戊糖途径不足，然后造成NADPH减少，再造成胆固醇合成胆盐量减少，然后高脂饮食吃进去的大量胆固醇增加了肝脏处理胆固醇的负荷，一方面胆盐减少，另一方面饮食胆固醇摄入过多，析出固态胆固醇和其它物质，然后增加胆结石患病几率。
第7条，部分参考了答案：
九千步：长期坚持生酮饮食(至少一年以上)的人，后来都怎么样了？www.zhihu.com
8、生酮饮食后运动，增加的健康风险：
（1）生酮饮食改变了机体内部供能结构，高效的糖类供能被阻断；取而代之的是低效的酮体供能，由于酮体供能的低效性，无法应对机体的高耗能活动；使得生酮饮食后难以进行中高强度体能训练；或者说生酮饮食后的中高强度训练，更容易激发高酮血症的症状，比如恶心与干呕症状。
（2）当低糖使全身进入分解代谢状态时，运动肌肉频繁剧烈收缩导致氧供相对不足，氧供不足导致NADH和FADH的氧化磷酸化受限，无法产生足够的ATP，骨骼肌被迫开启糖酵解补充供能，大面积骨骼肌和红细胞“抢糖”，也使得生酮饮食后运动，增加了低血糖的几率。
此外一张图加以补充，生酮饮食的健康风险：
急性的不良反应包括：肠胃不适，恶心呕吐，高血酮症，嗜睡，低血糖，微量矿物缺乏。
长期生酮饮食易造成：低密度脂蛋白胆固醇增加（和造成高血脂及动脉粥样硬化正相关），骨矿物质流失，肾结石，胰岛素样生长因子1(IGF-1)减少，肾损伤。
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