四川大学赵长生教授团队《Adv. Membr.》综述：改善聚醚砜膜血液相容性的研究进展、挑战与展望
导读
聚醚砜膜（PES膜）因其优异的抗氧化、耐热、化学稳定性以及出色的机械性能等特点，是许多生物医用膜材料的首选，特别是在血液净化领域得到了广泛应用。四川大学赵长生教授团队在Advanced Membranes期刊发表了题为“Hemocompatibility enhancement of polyethersulfone membranes: strategies and challenges”的综述，重点介绍了改善PES膜血液相容性的最新研究进展，包括血液透析膜的血液相容性要求、不同改性策略比较、所面临的挑战、以及未来的发展方向。图文详解
1. 背景介绍
血液透析膜是血液透析器最重要的组成部分，一般通过纤维素、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜和聚醚砜等材料制备而成，其中由于聚醚砜膜溶质去除能力优异、成膜性好、机械强度高、稳定性出色、适用于高压蒸汽灭菌等优点，在临床上得到了广泛的应用。然而，其疏水性一定程度上限制了应用，在与血液接触时，其疏水性引发的蛋白吸附可以诱发一系列不良反应，例如血小板活化和凝血。因此，需要对聚醚砜膜进行血液相容性增强以减少治疗中的副作用和死亡率。2. 血液透析膜的血液相容性
血液透析膜与血液接触时不可避免地会发生一系列反应，其中，一般认为蛋白质吸附是引发这些反应的先决条件，蛋白质的吸附往往在材料与血液接触时立刻发生，产生Vroman 效应，即较高浓度的蛋白质首先到达并吸附在材料表面，但是它们最终会被高亲和力的蛋白质所取代，某些特定的吸附蛋白可以直接或间接导致一系列不良反应，例如细胞粘附和激活、凝血激活和免疫炎症反应等 (图1)。因此，目前主流的血液相容性改善策略是提升血液透析膜的抗蛋白质污染性，进而提升其抗血小板粘附、抗凝血、抗补体激活等性能。3. 聚醚砜膜的本体改性
本体改性是将磺酸基（-SO3H）、羧基（-COOH）、羟基（-OH）、氨基（-NH2）等官能团引入PES链，然后将改性的 PES 直接制备成溶液并通过液-液相转化成膜。该方法旨在增加PES的亲水性以减少蛋白质吸附，通常涉及磺化、羧化和胺化等不同的化学手段。除了单一基团的化学改性外，不同官能团的组合也常用来提升聚醚砜膜的血液相容性，尤其是通过模拟抗凝血剂肝素的功能基团的类肝素本体改性（图2）。本体改性一般改性较为稳定，然而也伴随着恶劣的反应条件、繁琐的反应过程、以及链断裂和链降解。图2.聚醚砜膜的类肝素本体改性
4. 聚醚砜膜的共混改性
共混改性是最简单、最广泛使用的聚醚砜膜改性方法，一般只需要将聚醚砜与改性剂混合，再转化成膜即可轻松提高 PES 膜的血液相容性，与注重合成的本体改性不同，共混法更注重提高共混材料的功能性以及与PES的相容性，因此更方便也更适合工业化生产。聚醚砜的共混改性主要可分为与聚合物共混（图3A）和与微纳米材料共混（图3B），聚合物主要包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氨酯、聚酰胺、聚环氧乙烷，以及各种两亲性嵌段共聚物，微纳米材料则主要包括无机金属氧化物纳米粒子（例如二氧化钛、二氧化硅、氧化锌等）、碳基纳米材料（例如氧化石墨烯、碳纳米管等）以及微纳米凝胶等。共混法的主要挑战是改性剂的洗脱问题和与聚醚砜的混溶问题，为此，研究者们开发出了一种名为原位交联聚合的方法以增强共混物与聚醚砜之间的相互作用和相容性。图3. 与聚合物共混（A）或与微纳米材料共混（B）改性聚醚砜膜
5. 聚醚砜膜的表面改性
近年来，无需复杂合成的表面改性引起了研究人员们的关注并被广泛应用于改善聚醚砜的疏水性能上。这种方法可以将功能基团充分地富集在膜的表面而不影响聚醚砜主链，因此表现出更简单的操作方法和更可控的改性效果。用于实现表面改性的策略有多种，主要包括表面接枝、组装和表面涂层技术。表面接枝（图4A）主要通过共价连接改性聚醚砜膜表面，通过选择不同的单体，可以赋予聚醚砜膜的表面不同的性能，该方法功能基团密度高、引入精确、接枝稳定，因此得到了广泛的应用，主要涉及的接枝方法有化学接枝（例如表面引发原子转移自由基聚合）、辐射接枝、等离子体接枝等。表面组装（图4B）主要是通过静电相互作用、范德华力、氢键和其他非共价相互作用对聚醚砜膜进行改性，与表面接枝相比，它无需复杂的物理或化学处理，并且不会影响膜的结构和机械性能，最常见的为基于静电作用的层层自组装改性。表面涂层（图4C）是一种更加通用且简便的方法，主要通过物理吸附、Langmuir-Blodgett单分子层涂敷、旋转涂敷、喷涂等方法在聚醚砜膜表面沉积一层薄膜层，较为适合大规模的表面功能化。由于直接表面涂层由于相互作用不够强，涂层不够稳定，近年来，通过模仿贻贝粘附机制的涂敷方法也得到了广泛应用，研究者利用多巴胺、单宁酸、邻苯二酚等其它儿茶酚衍生化合物的性质在聚醚砜膜得到了更加稳定的表面涂层。图4. 通过（A）化学表面接枝（B）层层自组装（C）贻贝仿生涂层改性聚醚砜膜
6. 未来展望和挑战
现阶段聚醚砜膜的血液相容性增强所面临的挑战和发展主要包括以下方向：（1）目前大部分改性方法都聚焦于聚醚砜平板膜的改性，进一步提高聚醚砜中空纤维膜的血液相容性增强是主要发展方向，也是临床亟待解决的关键问题。
（2）在将这些方法从实验室转化到工业界规模时，解决改性剂的合成和掺入的成本非常重要，例如部分新型纳米材料表现出显著的改性效果，但是同时也带来了极高的运行成本。
（3）另一个改性的应用瓶颈在于复杂的多步处理方法，例如多步合成、涂敷、洗涤、干燥等流程，缩短改性流程，开发更简单、通用、绿色的改性策略十分重要。
（4）未来聚醚砜膜发展的方向之一在于将材料学与血液学相结合，对聚醚砜膜进行更全面完善的血液相容性提升，此外，通过人工肾小球、微流控技术等新型技术开发更轻便、可佩戴/植入的血液相容性膜材料也将在未来得到应用。
7. 文章信息
本文以“Hemocompatibility enhancement of polyethersulfone membranes: strategies and challenges”为题发表在Advanced Membranes期刊，共同第一作者为博士研究生宋昕、纪海锋，孙树东教授、赵长生教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（51873115，51803131，51803134）和国家重点研发计划（2016YFC1103000，2018YFC1106400）的支持。文章链接：https://doi.org/10.1016/j.advmem.2021.100013（点击阅读原文获取全文）引用格式：
X. Song, H. F. Ji, W. F. Zhao, S. D. Sun, C. S. Zhao, Hemocompatibility enhancement of polyethersulfone membranes: Strategies and challenges. Adv. Membr. 1 (2021) 100013.
作者简介
宋昕
宋昕，2017年和2020年分别于四川大学高分子科学与工程学院获得学士和硕士学位，师从赵长生教授和赵伟锋教授，现为伦敦帝国理工学院博士研究生，师从Molly Stevens教授，主要围绕抗血栓策略、血液接触水凝胶、血液净化材料进行研究，已发表SCI论文18篇，其中以第一/共一作者在Nature Biomedical Engineering, Journal of Materials Chemistry A, ACS Applied Materials & Interfaces, Biomacromolecules等期刊发表高水平论文9篇，授权中国发明专利7项。
孙树东教授
孙树东，教授、博士生导师，1992年于原成都科技大学获工学学士，1995年和2003年于四川大学分别获工学硕士和工学博士，主要从事工业与医用高分子材料包括膜材料和水凝胶材料的研究及其在吸附和分离等领域（包括污染物清除、内毒素清除以及血液净化等领域）的应用。参与多种公开出版及内部发行的教材的编写工作。负责和参与了多项国家重点研发项目、国家自然科学基金项目，并与企业合作开展了多个横向项目。在Sep. Purif. Rev.等国内外著名期刊上发表了50余篇SCI论文，他引1600余次。
赵长生教授
赵长生，四川大学教授、博导。国家杰出青年科学基金获得者，国家级高端人才，入选中组部万人计划，十三五国家重点研发计划首席专家，享受国务院政府特殊津贴，国务院学科评议组成员，四川大学化学工程学院和生物医学工程学院院长。长期从事功能高分子材料的研究，特别是血液净化膜材料和吸附材料。主持国家“十三五”重点专项、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目等30 余项，在Prog. Polym. Sci., Prog. Mater. Sci., Nat. Biomed. Eng., Nat. Commun., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater.等期刊发表论文300余篇，他引8000余次，H因子54。授权发明专利20余项，转让9项。分别研发出首个国产低通量和高通量人工肾血液透析器、血液滤过器，获准4个III类医疗器械产品注册证，实现产业化，转化后产生良好经济效益。
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