祝贺！福州大学，再发《Nature》！重磅成果！

一、研究背景大多数复杂分子包含由碳氧（C–O）键组成的官能团。合成此类分子的一个特别有吸引力的策略是将相对惰性碳-氢（C–H）键（在简单前体分子中普遍存在）转化为C–O键，这一过程称为C–H氧合。自然遵循这种类型的策略，合成过多的次级代谢产物，例如抗疟药物青蒿素，通过使用酶来实现否则很难区分C–H键的选择性。化学家发现很难概括这类策略，因为位点选择性的挑战和过度氧化的风险，这可能导致不希望的羰基产物或碳-碳（C–C）键断裂。然而，在复杂的环境中，在实现受控的、位置选择性的C–H氧化反应方面取得了巨大的进展。然而，同时氧化多个C–H键仍然非常困难，特别是如果这些键彼此相邻，过度氧化的风险非常严重。接下来的挑战是开发一种化学策略，该策略具有足够强的氧化性，以实现多种C–H氧化，同时具有足够的选择性，以避免基底的过度氧化。最近，使用电子光催化（EPC）以选择性方式实现了许多具有挑战性的氧化反应，是一种利用电化学和光化学能量促进反应的过程。
二、研究成果含氧官能团在复杂的小分子中几乎无处不在。通过以选择性方式同时氧化相邻的C–H键来安装多个C–O键是非常理想的，但这在很大程度上是生物合成的范围。通过合成方法进行的多个同时发生的C–H键氧化反应面临着挑战，尤其存在过度氧化的风险。近日，福州大学叶克印教授、康奈尔大学Tristan Lambert教授课题组合作报道了通过脱氢和氧化对两个或三个相邻的C–H键进行选择性氧化，使简单的烷基芳烃或三氟乙酰胺转化为相应的二-或三-乙酰氧基化物。该方法通过重复操作有效的氧化催化剂来实现这种转化，但条件必须足够选择性，以避免破坏性的过度氧化。这些反应是通过电子光催化实现的，这一过程利用光和电的能量来促进化学反应。值得注意的是，明智的酸选择允许选择性合成二氧或三氧产物。相关研究工作以“Electrophotocatalytic Oxygenation of Multiple Adjacent C–H Bonds”为题发表在国际顶级期刊《Nature》上。祝贺！ 
三、图文速递 图1. 多个 C–H 键的氧化 图2. 电子光催化邻位C–H二加氧的底物范围作者研究表明，三氨基环丙烯离子（TAC⁺）可以作为有效的氧化电子光催化剂（图1C），实现一系列C–H 键功能化和其他转化。在这些反应中，TAC阳离子（TAC⁺）在电化学电池中以相对较低的阳极电位（1.26V vs.标准Calomel电极，SCE）氧化，产生深红色TAC自由基指示（TAC^•2+）。虽然这物质本身不足以氧化底物，但当光激发时，它变成强大的氧化剂（TAC^•2+*，3.33V vs.SCE）。因此，含有TAC⁺的电化学电池的辐射可以通过单电子转移（SET）氧化甚至反应性差的底物，从而产生相应的自由基阳离子，其是高反应性中间体，可以导致产生许多有利的反应结果。此前，研究表明TAC电子光催化可以实现烷基芳烃的相邻C–H键的二氨基化，以提供二氢咪唑产物。鉴于自然界和药物活性化合物中普遍存在多氧化分子，一步实现两个甚至三个连续的C–H氧合的方法将是非常有意义的。作者假设TAC EPC可以提供一种独特的策略，使用廉价的乙酸（AcOH）作为氧源来实现这种具有挑战性的转化。具体而言，作者推断，在AcOH存在下，在适当的EPC条件下，具有氧化还原活性取代基的底物（1），如芳烃或胺衍生物，可以转化为单氧化中间体2。在酸性EPC条件下2可以经历缓慢、可逆的消除，生成烯烃3。由于其与氧化还原活性取代基的共轭作用，烯烃将易于进行第二轮EPC氧化，以形成二加氧加合物4. 此外，作者推断，这些消除/氧化步骤与另一个相邻的C–H键的重复可能导致难以捉摸的三氧合产物，如6，作者报告了烷基芳烃和三氟乙酰胺的两个或三个连续的C–H键的受控氧化的实现。 图3. 电催化邻位C–H三氧合 图4. 三氟乙酰胺的邻位C–H二氧合和三氧合以及电子光催化多相邻C–H氧合的合成应用据作者所知，目前还没有在单个反应烧瓶中连续进行C–H三氧合的报道。沿着这些思路，作者假设提出的机制可以扩展，这是这种难以捉摸的转变的第一个例子。因此，由于E₁型消除被认为是该化学中的关键步骤，推测与非支化底物相比，支化底物具有更多的电离能力，因此在初始二加氧反应后可能易于进一步氧化。在实践中，作者发现，通过对这类底物使用更强的TfOH酸，能够实现第三次C–H氧合，从而导致三个相邻C–H键的新的三氧合（图3）。为了进一步证明这种新型过氧化化学的效用，作者将其应用于一系列更复杂的生物相关结构的衍生化（图4B）。在标准条件下，作者实现了香料和芳香剂celestolide的简单二加氧，提供了小规模82%产率的类似物91，或更大规模69%产率（2.5 g，10 mmol）。此外，在步骤中产生了σ受体激动剂92的类似物和与非甾体抗炎药氟比洛芬93相关的氟联苯结构。此外，代表维甲酸受体激动剂的二氧和三氧类似物的化合物94和95分别以合成有用的58%和41%产率获得。有趣的是，当底物96时，抗抑郁药物舍曲林的变体经历了12电子氧化，产生了47%产率的二乙酸酮97。此外，还实现了8-、10-和12-电子氧化，分别形成了四、五-和六乙酸盐产物98–100。
四、结论与展望在一次操作中实现多个连续的C-H氧化有助于简化复杂分子的合成。例如，抗真菌剂genaconazole(103，已知可从102中获得，102本身由二氟苯乙酮101制备，步骤8步，总产率8%，在三氧化过程中，能够在3步内从101制备102，总产率为44%。此外，作者已经证明了从哌啶104 (R = COCF₃)到糖苷酶抑制剂106的后期中间体-杂氮糖衍生物105可以在一个电光催化步骤中合成。之前从104到105 (R = CO₂Me)的路径需要5个单独的步骤。同样地，先前由对硝基苯乙酸经5步以11%的收率合成的香草酸受体配体的中间体已由4-合成异丙基苯胺只需三步，总产率42%，使用三氧化程序。
五、文献文献链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05608-x文献原文：

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