综述 | HMGB1，癫痫治疗的潜在新靶点
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神经炎症与癫痫的发展密切相关。高迁移率组蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）作为一种重要的炎症因子，在癫痫患者和多种癫痫动物模型中表达升高，从细胞核向细胞质的迁移比例增加。HMGB1可作用于Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和晚期糖基化终产物受体（Receptors for advanced glycation end products，RAGE），从而激活白细胞介素1β（Interleukin 1β，IL-1β）和核转录因子（Nuclear factor kappa-B，NF-κB），后者作用于N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）等谷氨酸受体，加剧过度兴奋和癫痫。高兴奋性也可以刺激HMGB1的表达和易位。因此阻断HMGB1及其下游信号通路可能是抗癫痫药物治疗的潜在方向。
浙江大学/浙江中医药大学陈忠教授团队在AE发表综述HMGB1, neuronal excitability and epilepsy。本文系统性回顾了HMGB1相关通路在调节神经元兴奋性和癫痫发作中的调控作用，讨论了HMGB1作为癫痫治疗靶点的潜力，并对HMGB1信号转导在癫痫形成和发作中的作用提供了未来研究的视角。
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Dai, S., Zheng, Y., Wang, Y. et al. HMGB1, neuronal excitability and epilepsy. Acta Epileptologica 3, 13 (2021). https://doi.org/10.1186/s42494-021-00048-y
一
癫痫患者的HMGB1
HMGB1相关通路的激活在癫痫患者手术切除的脑组织中很明显。许多研究表明，HMGB1-TLR4信号通路在癫痫患者中被激活，并可能导致发育性病变和自身免疫相关癫痫的高发。
癫痫发病后，HMGB1的血清总浓度明显增加，在耐药性癫痫患者中尤其高，这可能是他们容易反复发作的原因之一。Kan等人发现癫痫患者血清中HMGB1浓度的增加及其与癫痫发作严重程度的相关性，表明血清中HMGB1的水平可能对癫痫的发作严重程度和抗药性具有预测作用。
此外，在局灶性皮质发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）患者和颞叶癫痫患者的皮层切片上应用抗HMGB1单克隆抗体（Monoclonal antibodies，mAb），可以明显降低自发放电的振幅和频率，增加神经元的动作电位阈值，表明抗HMGB1 mAb可能具有潜在的抗癫痫作用。
二
实验癫痫动物模型中HMGB1的相关通路
HMGB1及其相关的信号通路在急性和慢性癫痫动物模型中均被激活，体现在HMGB1的表达和迁移增加。通过抗HMGB1 mAb和其它药理学手段阻断HMGB1的相关通路，在各种癫痫动物模型中具有潜在的抗癫痫作用。因此HMGB1相关通路可能是抗癫痫药物治疗的一个潜在目标。
三
HMGB1与神经元兴奋性的关系：机制理解
HMGB1通常位于细胞核中，维持正常生理功能。然而在癫痫等病理情况下，HMGB1的表达和迁移会明显增加。
许多研究发现，HMGB1-TLR4信号通路和HMGB1-RAGE信号通路的激活可以促进过度兴奋，从而降低癫痫发作阈值。另一方面，过度兴奋可以上调HMGB1的表达和迁移，从而增加耐药性癫痫患者的发作频率和持续时间，因而这些影响可能以闭环的方式相互促进。
HMGB1主要由神经元、胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）以及其他免疫细胞（如巨噬细胞）释放。HMGB1的上调主要是由细胞因子、病原体衍生的分子和炎症体诱导，其中HMGB1的二硫化物形式（Disulfide form HMGB1，ds-HMGB1）在过度兴奋中起重要作用。
也有研究表明血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）的破坏可能是HMGB1促进癫痫发作的一个重要媒介。但HMGB1如何导致BBB损伤尚不清楚。有研究认为，血管内皮细胞和周细胞的基因表达、细胞信号转导和细胞表型的变化可能是HMGB1引起BBB损伤的原因。
因此，阻断细胞外HMGB1及其下游信号通路，或抑制胶质细胞的过度兴奋，可能是抗癫痫药物开发的一个潜在治疗目标。
四
展望
陈忠教授团队总结了HMGB1相关通路在调节神经元兴奋性和癫痫发生发展中的作用，同时为未来的研究提供了一些新的视角和一系列挑战性的问题，以帮助揭示HMGB1信号转导在癫痫中的确切作用。
从信号通路到大脑环路，再到癫痫的发生，我们仍需在微观和宏观层面上对HMGB1进行深入研究。目前仍有许多问题亟待解决，使用现代神经科学工具（例如高通量的大脑记录和基因靶向操作）可能有助于解决这些问题：
1 | 阐明在癫痫发生后的不同阶段HMGB1的具体细胞来源，可能有助于精准治疗。 |
2 | 血清中HMGB1水平是否可以作为癫痫的生物标志物，判断癫痫严重程度、预后或治疗反应，预测不同癫痫类型的敏感程度，仍有待进一步研究。HMGB1的迁移率可能是癫痫易感性的潜在预测指标。 |
3 | 进一步揭示HMGB1在癫痫形成过程中的具体参与情况，以及HMGB1的上调是否开启了大脑的某些环路或激活某些脑区。 |
4 | 抗HMGB1 mAb在不同病因癫痫的不同阶段是否具有抗癫痫作用，还需要通过临床试验进一步确认。此外，选择性抑制神经胶质细胞从而下调HMGB1水平，是否能提高抗癫痫效果的靶向性，也有待进一步研究。 |
作者简介
通信作者：陈忠 教授
浙江中医药大学校长，二级教授，博士生导师，浙江省政协常委，民进省委会副主任委员，国家政府特殊津贴获得者，国家自然科学基金委创新研究群体和教育部创新团队的核心成员，浙江省首批卫生领军人才，浙江省151人才重点层次，浙江省神经药理学与转化研究重点实验室主任。担任中国药理学会常务理事，中国神经科学学会常务理事，中国药理学会神经精神药理学专业委员会副主任委员。Clinical Complementary Medicine and Pharmacology 主编；Neuroscience Bulletin、Neurochemistry International、《浙江大学学报（医学版）》副主编；CNS Neuroscience Therapeutics、Experimental Neurology、Acta Pharmacologica Sinica 以及《药学学报》、《中国药理学通报》编委。
主要研究方向为重大脑疾病的发病机制及药物治疗靶点的研究。主持三项国家自然科学基金重点项目和多项国家自然科学基金，以通讯作者身份在Neuron、Nature Communications、Annals of Neurology、Biological Psychiatry、Journal Experimental Medicine、Autophagy、Pharmacology Therapeutics、Nature Nanotechnology 等期刊发表SCI学术论文200余篇，其中8篇被F1000推荐。成果获得教育部自然科学一等奖，浙江省自然科学奖一等奖和省科技进步奖一等奖，参与获得国家自然科学二等奖。参与编写著作6部。
第一作者：戴思杰
浙江大学药学院2020级药理学硕士，师从陈忠教授进行癫痫的神经药理学研究。
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