雷晓光合作揭示有望治疗多种皮肤疾病的分子机理
The following article is from 小柯生命 Author 李晨阳
近期，北京大学教授、2022年“科学探索奖”化学新材料领域获奖人雷晓光课题组，与杨勇、姜道华课题组合作在Nature Chemical Biology（《自然—化学生物学》）杂志在线发表成果，揭示了靶向TRPV3离子通道蛋白小分子抑制剂的作用机制，并证实它具有治疗多种皮肤疾病的潜能。
TRPV3是瞬时受体电位香草酸通道（TRP vanilloid，TRPV）家族的6个成员之一。与它同家族的辣椒素受体TRPV1相关研究，曾斩获2021年诺贝尔生理学或医学奖。
Olmsted综合征是一类罕见的皮肤遗传病，病人可出现严重的皮肤角化和脱发，并伴有严重的自发瘙痒。早在2012年，中国医学科学院杨勇教授团队就在多个Olmsted综合征病例中发现了包括G573S在内的TRPV3致病突变。进一步研究表明，TRPV3与困扰全球至少有2.5亿人的特应性皮炎瘙痒也密切相关。然而由于缺乏高亲和力和高选择性的TRPV3小分子抑制剂，TRPV3作为潜在治疗靶点的研究一直缺乏质的突破。
在本次研究中，作者通过高通量药物筛选包含11万个化合物的分子库，最终鉴定出化合物Trpvicin是一种高亲和力TRPV3 拮抗剂。令人惊喜的是，Trpvicin对于同家族其他TRPV通道蛋白以及人体内多种其他类型蛋白均无明显的抑制作用，说明Trpvicin是一种具有高选择性的TRPV3抑制剂。
随后作者在动物模型上验证了Trpvicin 的效果，实验发现Trpvicin能够有效地缓解小鼠由于皮炎引发的慢性和急性瘙痒；同时利用实验室建立的脱发动物模型对Trpvicin进行了测试，发现Trpvicin对于TRPV3突变引起的脱发也有很好的治疗效果。
为进一步研究清楚Trpvicin发挥作用的机制，作者利用低温冷冻电镜技术解析了人源TRPV3-Trpvicin复合物高分辨率电镜结构，并详细阐释了Trpvicin实现亚型选择性的分子机制等。
“特应性皮炎引发的系统性瘙痒一直以来都是未被满足的临床需求。以往人们用于止痒的药物，大多是抗组胺类药物。但很多皮炎造成的瘙痒症状与组胺并没有直接关系，这类疾病长期以来缺乏有效药物。”论文共同通讯作者之一、北京大学化学学院教授雷晓光表示，“我们的研究为一部分以瘙痒为主要症状的疾病找到了致病机理，也为相关的药物开发提供了新的思路。”
北京大学大学化学学院雷晓光课题组特聘副研究员范俊萍博士、中国医学科学院的胡凌寒博士、雷晓光课题组岳宗伟博士后、及阳光安津生物医药科技有限公司的廖道红博士为共同第一作者。雷晓光课题组的博士研究生郭富生、柯瀚也为该研究做出了贡献。北京大学雷晓光教授，中国医学科学院杨勇教授和中科院物理所姜道华研究员为共同通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01166-5
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