后大流行时期的生活238——“特效药”·其四【乐睿灵（来瑞特韦）】

声明：本期仅为信息分享，不构成任何医疗建议。

背景：2023年3月23日经国家药监局按照药品特别审批程序，新冠病毒治疗药物来瑞特韦片（商品名称：乐睿灵）上市。

结论：乐睿灵在III期临床试验中，相较于安慰剂组症状恢复方面大约可以提前将近一天，且核酸转阴更快；暂未发现明确相关的严重不良反应；不需要与利托那韦联合使用，药物禁忌较少，使用范围更加灵活；纳入了国家医保调整名录；可以考虑作为新冠病毒感染时的用药选择。

本期分享主要有以下内容：

• 什么是“来瑞特韦”

• 乐睿灵的药物原理

• 乐睿灵的药物效果
  

• 乐睿灵的药物安全

• 乐睿灵的药物特点

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一、什么是“来瑞特韦”

来瑞特韦（Leritrelvir ），全称为“来瑞特韦片”，项目代号：RAY1216，商品名：乐睿灵。是2023年3月23日经国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批附条件上市的，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者的口服小分子药物[1]。为了方便叙述，之后统一使用其商品名“乐睿灵”。

二、乐睿灵的药物原理

从原理上来说，新冠病毒在侵入感染者的细胞之后会主动释放单链RNA，之后单链RNA会劫持人体细胞中以产生病毒多肽（pp1a和pp1ab），这些多肽在3CLpro等蛋白酶的作用下被水解成非结构蛋白（Nsps），随后由Nsps组成RNA复制酶（RdRP）[2]。所以如果3CLpro（3CL蛋白酶）的活性被主动抑制，那么新冠病毒的复制就会被中断。

乐睿灵在原理上也是3CL蛋白酶抑制剂，可抑制SARS-CoV-2Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。目前同样采用这一原理的新冠“特效药”还有先诺欣（先诺特韦/利托那韦组合，SIMO417）、泰中定（阿泰特韦/利托那韦，GST-HG171）、瑞派乐（奈玛特韦/利托那韦，Paxlovid）和Xocova（恩赛特韦，S-217622）。

三、乐睿灵的药物效果

（一）I期临床研究

资料显示，共有72名新冠病毒感染者参与了乐睿灵的1期临床研究[3]。分别按照单次给药200~1600mg的乐睿灵片剂、乐睿灵片剂（300~700mg）联用利托那韦（100mg）连续五天；乐睿灵片剂（200mg）联用利托那韦（100mg）连续五天进行了试验。结果显示对所有患者来说都是耐受且安全的，没有出现严重的不良反应。

（二）II期临床研究

乐睿灵的II期临床实验在进行于2022年8月14日~2022年9月26日期间，为单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[3]。合计有60名符合条件的感染者参与到实验当中，他们被随机分配到乐睿灵组、乐睿灵/利托那韦组合组（简称“组合组”）或安慰剂组，每组20人，平均年龄为38.9岁。实验的主要终点是病毒清除时间，次要终点包括新冠病毒病毒载量的变化、核酸检测阳性率以及临床症状的恢复时间。

（每个治疗组不同时间点新冠病毒载量的变化）

结果显示，乐睿灵组（166小时）与组合组（155小时）的排毒时间要显著低于安慰剂组（267小时）；在给药后24小时后，乐睿灵组的病毒载量比安慰剂组低0.8Log10拷贝/mL。此外，与基线值相比，乐睿灵组和组合组在给药72小时的时候，病毒载量比安慰剂组分别减少了1.09和1.14Log10拷贝/mL。

（不同治疗组不同时间核酸转阴患者比例[安慰剂组、乐睿灵组、组合组]）

在核酸转阴方面，乐睿灵组与组合组同样明显好于安慰剂组。

从结果上来说，乐睿灵组与组合组都对能够显著抑制新冠病毒感染者体内的病毒载量，并帮助感染者更早的转阴。而加入利托那韦联合使用后，治疗效果并没有出现非常显著的变化。

（三）III期临床研究

乐睿灵的III期临床实验在进行于2022年11月12日~2022年12月30日期间，当时我国正处于全国范围内的新冠疫情爆发阶段[4]。共有29个临床中心1583名感染者参与了筛查，最终有1359名参与者被随机分配到乐睿灵组（N=680）或安慰剂组（N=679），之后由于部分人员退出以及实验终止，最终的符合方案人数为乐睿灵组（N=635）或安慰剂组（N=639）。参与这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验的人群主要为轻症人群，乐睿灵组的中位年龄为32岁，安慰剂组的中位年龄为31岁，当中92.1%名参与者为轻症患者，且绝大多数人从核酸检测确诊感染到入组时间≤72小时。试验的主要结局是从第一次给药到第29天时，所有11种症状持续的临床恢复时间（鼻塞、流涕、咽痛、呼吸困难、咳嗽、肌肉酸痛、头痛、发冷、发热、恶心、呕吐和腹泻）。

结果显示，实验没有出现死亡病例。在意向治疗人群中，乐睿灵组的中位恢复时间为251.02小时，安慰剂组的中位恢复时间为271.33小时，缩短了20.31小时；在符合方案人群中，乐睿灵组的中位恢复时间为249.18小时，安慰剂组的中位恢复时间为268.10小时，缩短了18.92小时。也就是说乐睿灵在症状恢复方面大约可以提前将近一天的时间。

另外在病毒载量下降方面，可以观察在服用药物的前6天，感染者的病毒载量出现了比较明显的下降。治疗后第4天病毒载量较基线变化的组间差异为-0.82Log10拷贝/mL；治疗后第6天病毒载量较基线变化的组间差异为-0.44Log10拷贝/mL。

乐睿灵组的核酸转阴情况也要明显好于安慰剂组。

四、乐睿灵的药物安全

在安全性方面，参与人数最多的III期实验中没有出现与乐睿灵相关的严重不良反应，乐睿灵组与安慰剂组的不良反应发生率整体相似[4]。III实验中最常见的严重不良反应是高甘油三酯血症（乐睿灵组79 例[11.7%]，安慰剂组70例[10.4%]）和高脂血症（乐睿灵组60例 [8.8%]和安慰剂组7 例[10.4%]），但考虑到新冠病毒感染期间血脂异常并不少见，所以目前暂时无法将其归因为药物问题[5,8]。另外在大鼠实验中，未发现乐睿灵存在生殖毒性的问题[6]。

其他潜在风向有待进一步研究。

五、乐睿灵的药物特点

乐睿灵最大的特点在于，它是全球首款无需联用利托那韦的拟肽类3CL靶向新冠药物，与之类似的还有日本盐野义研发的Xocova。这是由于虽然CYP3A4（细胞色素P4503A4酶，是一种血红素蛋白，会氧化外源有机小分子以便使其排出体外）是来瑞特韦的主要代谢酶，但实验显示乐睿灵不需要联用利托那韦（CYP3A4抑制剂）来维持浓度。对需要额外服用心血管疾病药物或其他基础疾病药物的人群来说，乐睿灵的安全性更高，不与大部分心血管系统药物、抗感染药物、免疫抑制剂、抗肿瘤药物、消化系统药物、支气管扩张药物相冲突[7]。对于担心药物潜在副作用的感染者来说，相对于其他需要联用利托那韦的新冠病毒抑制类药物，乐睿灵同样会是更稳妥的选择。

但又由于乐睿灵的体内半衰期约为9.61小时，所以正常情况下需要每天服用三次[5]。另外通过对比，其在降低病毒载量方面的效果，略低于其他国产3CL蛋白酶抑制剂[9,10]。

总结一下，根据目前已公开的内容来看：

• 乐睿灵组与安慰剂组相比，在症状恢复方面大约可以提前将近一天的时间；

• 病毒载量数据显示，受试人群在治疗后第4天病毒载量较基线变化与安慰剂组相比明显下降且具有统计学差异；

• 乐睿灵的总体研究显示其安全耐受性良好；

• 乐睿灵不需与利托那韦，适用人群更加广泛，药物冲突更少；

整体来看乐睿灵是一款整体效果较好的新冠病毒抑制类药物，得益于它不需要和利托那韦联用，适用范围更广。另一方面考虑到乐睿灵目前已纳入医保支付[11]，也可以节省一些花费，可以考虑作为新冠病毒感染时的用药选择。

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本期封面：Self portrait in a Straw Hat by Élisabeth Louise Vigée(1755~1842)

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参考资料：

• [1]国家药品监督管理局，国家药监局附条件批准新冠病毒感染治疗药物来瑞特韦片上市，2023-03-23

  https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230323145807117.html

• [2]Yan W, Zheng Y, Zeng X, He B, Cheng W. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 27;7(1):26. doi: 10.1038/s41392-022-00884-5. PMID: 35087058; PMCID: PMC8793099.

• [3]Wang B, Li HJ, Cai MM, Lin ZX, Ou XF, Wu SH, Cai RH, Wei YN, Yang F, Zhu YM, Yang ZF, Zhong NS, Lin L. Antiviral efficacy of RAY1216 monotherapy and combination therapy with ritonavir in patients with COVID-19: a phase 2, single centre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2023 Aug 31;63:102189. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102189. PMID: 37692076; PMCID: PMC10484968.

• [4]Zhan Y, Lin Z, Liang J, Sun R, Li Y, Lin B, Ge F, Lin L, Lu H, Su L, Xiang T, Pan H, Huang C, Deng Y, Wang F, Xu R, Chen D, Zhang P, Tong J, Wang X, Meng Q, Zheng Z, Ou S, Guo X, Yao H, Yu T, Li W, Zhang Y, Jiang M, Fang Z, Song Y, Chen R, Luo J, Kang C, Liang S, Li H; other Collaborative Institutes; Zheng J, Zhong N, Yang Z. Leritrelvir for the treatment of mild or moderate COVID-19 without co-administered ritonavir: a multicentre randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. EClinicalMedicine. 2023 Dec 14;67:102359. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102359. PMID: 38188690; PMCID: PMC10770433.

• [5]Mukae H, Yotsuyanagi H, Ohmagari N, Doi Y, Sakaguchi H, Sonoyama T, Ichihashi G, Sanaki T, Baba K, Tsuge Y, Uehara T. Efficacy and Safety of Ensitrelvir in Patients With Mild-to-Moderate Coronavirus Disease 2019: The Phase 2b Part of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2/3 Study. Clin Infect Dis. 2023 Apr 17;76(8):1403-1411. doi: 10.1093/cid/ciac933. PMID: 36477182; PMCID: PMC10110269.

• [6]乐睿灵（来瑞特韦片）药品说明书.

• [7]Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, Boyle A, Gibbons S, Flexner C, Pozniak A, Boffito M, Waters L, Burger D, Back DJ, Khoo S. Recommendations for the Management of Drug-Drug Interactions Between the COVID-19 Antiviral Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid) and Comedications. Clin Pharmacol Ther. 2022 Dec;112(6):1191-1200. doi: 10.1002/cpt.2646. Epub 2022 Jun 7. PMID: 35567754; PMCID: PMC9348462.

• [8]Zhang H, Zhou J, Chen H, Mao J, Tang Y, Yan W, Zhang T, Li C, Chen S, Li G, Zhang G, Ding Y, Liu L. Phase I study, and dosing regimen selection for a pivotal COVID-19 trial of GST-HG171. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Jan 10;68(1):e0111523. doi: 10.1128/aac.01115-23. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38099673; PMCID: PMC10777829.

• [9]Wang F, Xiao W, Tang Y, Cao M, Shu D, Asakawa T, Xu Y, Jiang X, Zhang L, Wang W, Tang J, Huang Y, Yang Y, Yang Y, Tang R, Shen J, Lu H. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Jul 11;38:100835. doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100835. PMID: 37484496; PMCID: PMC10362366.

• [10]福建广生堂药业股份有限公司，关于一类创新药泰中定（阿泰特韦片联合利托那韦片）获得国家药品监督管理局批准上市的公告.

  https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202311241612250764_1.pdf?1700858985000.pdf

• [11]国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》的通知

  http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_104_11673.html