华夏时报记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道
万众期待的新冠口服药距离上市又进一步。
早些时候，于5月8日晚间，华润双鹤发布公告称，日前，公司与真实生物在北京签署了《战略合作协议》及《阿兹夫定片委托加工生产框架协议》，双方将在产品研发、生产、经销以及与经销直接相关的多个方面、领域拓展合作。《华夏时报》记者向华润双鹤方面询问协议相关问题，对方表示目前全员在居家办公，暂时只能通过邮件联系，截至发稿前，并未得到回复。
根据国家药监局药品审评中心公布的沟通交流公示信息显示，真实生物分别于今年3月10日、4月2日申请Ⅱ类会议和Ⅲ类会议，状态均为“已反馈”。这一变化也被市场认为是三期临床试验即将临床揭盲、申报上市。这似乎预示着首家国产新冠特效药上市越来越近了。一时间，有关该药商业化合作对象的猜测也源源不断。4月26日晚间，新华制药发布公告称，公司与真实生物签署《战略合作协议》，真实生物同意新华制药为其拥有的阿兹夫定等产品在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。根据公告，真实生物致力于药品的研发和注册，并拥有阿兹夫定等产品的药品注册证书和/或专利权，以及相关有价值的和专有的信息和数据；新华制药拥有cGMP的药品生产能力，同意依照注册文件中规定的相关要求为真实生物生产相关产品，满足真实生物在中国及潜在的国际市场的注册和销售需求。真实生物同意新华制药为其在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。对于后续战略布局，彼时，新华制药在投资者互动平台回复称，该协议为双方的战略性合作协议，涉及具体执行和实施的《委托生产协议》和《技术质量协议》尚需进一步商谈。不过，这一公告还是波及到了合作呼声最高的华润双鹤。4月28日，华润双鹤在股票交易异动公告中表示，针对近期市场有关公司与河南真实生物合作事宜的传闻，目前双方有进入沟通洽谈，但尚未签署具体项目协议。相关项目尚处于临床注册审批阶段，后续能否达成合作或受托生产尚存在不确定性，受此消息影响，华润双鹤当日涨停收盘。5月8日晚间，华润双鹤发布公告称，日前，公司与真实生物在北京签署了《战略合作协议》及《阿兹夫定片委托加工生产框架协议》，双方将在产品研发、生产、经销以及与经销直接相关的多个方面、领域拓展合作。5月10日，华润医药在港交所公告称，董事会欣然宣布，华润双鹤（由本公司间接拥有59.99%权益的非全资附属公司）已于近期与河南真实生物科技订立为期十年的战略合作协议。公告称，战略合作协议项下的具体合作细节将须待华润双鹤与河南真实生物科技按照各项目实际内容另行商定。有市场分析称，相比与新华制药签署的战略合作协议，此次真实生物与华润双鹤签署的框架协议更侧重于研发合作。除了生产和经销领域的合作，协议明确双方利用各自人才储备、研发技术等优势，积极进行新产品、新技术和新工艺的研发合作；双方未来在多个领域合作，积极推动乙方创新研发产品落地，促医学发展，使更多的患者受益。对于两个公司与真实生物的合作协议侧重点不同的问题，新华制药并未正面回复本报记者，对方表示，截至目前公司除已公开披露的信息外，不存在其他应披露而未披露的重大事项，具体请以本公司在指定信息披露媒体上刊登之公告为准。公告称，将根据阿兹夫定开展临床试验、批准上市应用各阶段的实际情况，针对委托加工生产涉及的订单计划、结算方式、交货期限以及质量要求等具体事项，另行签署委托合同。华润双鹤表示，上述协议涉及的战略合作，有助于双方在产品研发、生产、经销以及与经销直接相关的多个方面、领域拓展合作，提升公司业务发展空间，符合公司未来发展的需要，不存在损害公司及全体股东特别是中小股东利益的情形，对公司未来财务状况和经营业绩的影响需视具体项目的推进和实施情况而定。而有关阿兹夫定产品委托加工事宜，华润双鹤称，目前公司已向北京市药品监督管理局提交药品生产许可证C证核发申请并获审批通过，具备受托加工该产品的生产能力和质量保证能力。后续将由真实生物向相关部门提交有关“增加生产地址”的药品生产许可证B证核发申请。华润医药在10日的公告中亦称，华润双鹤与河南真实生物科技亦已订立委托加工框架协议。河南真实生物科技拥有阿兹夫定片的所有权；申请并取得该药的药品注册证书，为上市许可持有人，拥有生产（自行生产或委托生产）、放行、销售的权利。据悉，华润双鹤是全国最大的输液供应基地、中国领先的全合成抗菌药生产基地。根据最新披露的2022年公司一季报数据显示，华润双鹤一季度实现营业收入25.18亿元，同比增长4.59%；净利润3.32亿元，同比增长15.99%，环比增长621%。就在去年的第四季度中，公司净利仅为0.46亿元，单季净利创10年新低。值得注意的是，2021年10月，华润双鹤与美国Ligand公司达成战略合作协议，利用Ligand的BEPRO技术，共同开发COVID-19口服小分子RNA聚合酶抑制剂药物，市场普遍猜测，若该药成功上市，华润双鹤将有望获得在亚洲主要区域的独家开发和商业化权利。随着疫情常态化发展，新冠口服药赛道也受到市场青睐。据西南证券预计，全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元，折合人民币近千亿元。目前，全球仅有两款新冠口服药获批上市，包括默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid，其中辉瑞的Paxlovid已经临时纳入医保支付范围，已发往吉林、上海、广东等新冠救治临床一线，对外售价为2300元/盒。国内方面，仅有真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116以及开拓药业的普克鲁胺处于临床三期，因此，首款国产新冠口服药基本锁定在这三款药物中。阿兹夫定是真实生物研发生产的首个双靶点抗HIV-1药物，2021年7月获批上市，适应症为与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。2020年2月，阿兹夫定被发现可以抗新冠病毒后，同年4月便被国家药监局批准开展抗新冠病毒Ⅲ期临床试验。目前，阿兹夫定已在中国、巴西及俄罗斯分别开展III期试验，其中，在巴西开展的针对中重度新冠肺炎患者的III期试验（NCT04668235） 预计在2022年4月完成，针对轻症患者试验（NCT05033145）预计2022年7月完成。真实生物表示，根据初期临床试验，阿兹夫定显示出显著的抗新冠病毒活性，对患者展示出良好的治疗效果，能显著缩短病人的核酸转阴时间、治疗时间和住院时间。不过，阿兹夫定片的不确定性仍然引来市场不小的质疑。公开资料显示，阿兹夫定片于2021年获得国家药监局批准，目前新增临床试验为抗新型冠状病毒适应症，但真实生物治疗此适应症的临床试验结果尚未公开发布，此适应症尚未获得国家药监局批准。疗效方面，4月16日，在中国医学发展大会上，据中国工程院院士蒋建东介绍，患者口服用药3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院。特别一点是，阿兹夫定对多日用其他药物无效的病人同样有效，且与其他新冠药物不同，阿兹夫定对重症与轻症患者的治疗效果相似。这一说法又很快被真实生物否定，真实生物相关负责人在其后的电话会议中表示，“蒋院士所言的3-4天核酸转阴只是小规模的真实世界数据情况，并非阿兹夫定三期临床的数据全貌。”本报记者尝试联系真实生物相关负责人求证，截至发稿前，尚未得到回复。
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