非典型抗精神病药物治疗急性双相抑郁症的有效性和耐受性

背景

双相情感障碍是一种慢性情绪障碍，其特征是躁狂(或轻躁狂)、抑郁和情绪正常的时期。双相情感障碍的两种形式是双相I型障碍，需要至少一次躁狂发作史，和双相II型障碍，需要至少一次轻躁狂发作和一次重度抑郁发作史。双相I- II型障碍的估计年终生患病率分别为2.8和4.4%。

在双相I型障碍中，抑郁是主要的异常情绪状态，抑郁症状比躁狂症状多3倍。双相抑郁，而非双相躁狂症，与失业率的增加有关，在那些有工作的人中，双相抑郁比双相躁狂症与更多的旷工、出勤和总工作日损失有关。此外，抑郁发作的自杀风险明显高于躁狂发作。

双相情感障碍推荐的的药物治疗方法取决于疾病的阶段(急性抑郁，急性躁狂，或维持)。用于急性双相情感障碍的药物治疗来自多个不同的类别，包括非典型抗精神病药、抗惊厥药、锂和抗抑郁药。

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了四种非典型抗精神病药物用于治疗双相抑郁症:喹硫平、鲁拉西酮、卡利拉嗪和奥氮平与氟西汀的联合用药。鲁拉西酮是唯一可与锂盐或丙戊酸盐联合治疗双相抑郁症的非典型抗精神病药。在2018年加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)和国际双相障碍学会(ISBD)指南中，推荐将鲁拉西酮(单药治疗，与锂或丙戊酸盐联合使用)和喹硫平作为急性双相抑郁的一线治疗方法。CANMAT/ISBD指南推荐卡利拉嗪和奥氮平-氟西汀作为二线治疗药物。

虽然临床试验证据已经坚定地证实了几种非典型抗精神病药物(AAPs)治疗双相抑郁症的有效性，但还没有进行比较AAPs的随机对照试验(RCT)。本文比较了成人双相抑郁症患者AAP单一疗法的相对疗效、安全性和耐受性。

方法

主要疗效结果是第8周或之前报告的蒙哥马利Åsberg抑郁评分量表（MADRS）总分与基线相比的变化。

此外，还检查了临床整体改善-双相情感障碍(CGI-BP)总体和抑郁评分、应答率(MADRS较基线改善≥50%)和缓解率(终点MADRS≤12和≤10)的变化。

检查了多种耐受性结果。停药结局包括全因停药、因不良事件停药和因缺乏疗效停药。

代谢结果包括体重变化、体重增加率≥7%、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、葡萄糖和催乳素的变化。

其他耐受性结局包括研究者报告的嗜睡、锥体外系症状(EPS)、静坐不能和转向躁狂的比率。

计算需要治疗的人数(NNT)和需要伤害的人数(NNH)。NNT（Number Needed to Treat）为某种治疗措施实施一段时间后，预防1例发生不良事件所需治疗的患者数, NNT值越小越好。当NNT为负值（劣势）时，又称NNH（number needed to harm），即某种干预引起1例某种不良事件所需要的人数，表明治疗措施产生有害效应，NNH用于评价干预造成的有害效应，NNH的绝对值越大越好。

结果

共有18项RCTs符合系统文献综述的纳入标准，其中8项来自美国的数据，2项来自中国，其余则是跨国研究。

在MADRS变化方面，鲁拉西酮(−4.71 [95% Crl−6.98，−2.41])、喹硫平(−4.80[−5.93，−3.72])、奥氮平(−4.57[−5.92，−3.20])和卡利拉嗪(−2.29[−3.47，−1.09])比安慰剂更有效。

与卡利拉嗪(1.78 [95% Crl 1.08, 2.77])、阿立哌唑(2.38[1.38,3.85])和齐拉西酮(2.47[1.41,3.98])相比，鲁拉西酮的缓解率显著更高(MADRS改善率≥50%)，与奥氮平(1.68[0.99,2.65])和喹硫平(1.25[0.78,1.90])相似。

在CGI-BP-S-总体评分的变化方面，鲁拉西酮显著优于卡利拉嗪(−0.38 [95% Crl−0.66，-0.10])和齐拉西酮(−0.58[−0.91，-0.26])，但与喹硫平(−0.08[−0.36,0.19])和奥氮平(−0.04[−1.41,1.46])相似。

在报告CGI-BP-S-抑郁评分变化的研究中，鲁拉西酮明显优于安慰剂，但奥氮平和阿立哌唑则没有。在改善CGI-BP-S-抑郁评分方面，鲁拉西酮排名第一，其次是奥氮平和阿立哌唑。

在全因停药率方面，鲁拉西酮、奥氮平、卡利拉嗪和齐拉西酮与安慰剂相当。然而，阿立哌唑全因停药的几率明显高于安慰剂。根据SUCRA排名，奥氮平和喹硫平的耐受性最好，其次是卡利拉嗪、鲁拉西酮、齐拉西酮和阿立哌唑。

因不良事件而停药的情况下，鲁拉西酮、卡利拉嗪、奥氮平和齐拉西酮与安慰剂相似，阿立哌唑和喹硫平明显高于安慰剂。在成对比较中，在因不良事件而停药方面，非典型抗精神病药物之间无显著差异。

在因缺乏疗效而停药方面，喹硫平和奥氮平的停药几率显著低于安慰剂。

与安慰剂相比，鲁拉西酮(0.34 kg [95% Crl−0.22,0.89])和阿立哌唑(0.20 kg[−0.59,1.00])的体重变化相似，但奥氮平(2.88 kg[2.40, 3.36])、喹硫平(1.17 kg[0.84, 1.49])和卡利拉嗪(0.65 kg[0.34, 0.96])与更大的体重增加有关。

非典型抗精神病药物之间总胆固醇的变化没有显著差异，但奥氮平与安慰剂相比总胆固醇的增加更大。在这些急性试验中，安慰剂或非典型抗精神病药物之间甘油三酯、低密度脂蛋白或葡萄糖的变化没有显著差异。

与安慰剂、阿立哌唑和喹硫平相比，鲁拉西酮与催乳素变化较高相关；卡利拉嗪与催乳素的变化也比安慰剂高。根据SUCRA催乳素变化排名，阿立哌唑排名第一，其次是喹硫平、卡利拉嗪和鲁拉西酮。

反应的NNT中，最低的是鲁拉西酮(NNT = 5)，其次是喹硫平(NNT = 6)，奥氮平(NNT = 10)和卡利拉嗪(NNT = 12)。

结论

在这项针对成人双相抑郁症的NMA中，评估了短期试验中抑郁症状的变化(通过MADRS进行评估)，与安慰剂相比，鲁拉西酮、奥氮平和喹硫平+卡利拉嗪的改善最大，显示治疗效果较小。阿立哌唑和齐拉西酮治疗双相抑郁无效。鲁拉西酮的CGI-BP-S评分改善大于卡利拉嗪和齐拉西酮，但与喹硫平和奥氮平相似。根据短期研究，与安慰剂相比，鲁拉西酮和阿立哌唑的体重增加相似。

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参考文献

Kadakia, A., Dembek, C., Heller, V. et al. Efficacy and tolerability of atypical antipsychotics for acute bipolar depression: a network meta-analysis. BMC Psychiatry 21, 249 (2021). https://doi.org/10.1186/s12888-021-03220-3

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