科研成果 | 王牧教授团队在逆转化疗顺铂耐药性方面取得突破性进展

近期西浦慧湖药学院王牧教授团队在【自然】杂志的子刊【癌症基因治疗】（Cancer Gene Therapy）上在线发表了题为“使用聚乙二醇化氧化石墨烯纳米粒子介导的小干扰核酸靶向SOD1治疗顺铂耐药性卵巢癌”文章（Targeting SOD1 via RNAi with PEGylated graphene oxide nanoparticles in platinum-resistant ovarian cancer）。

以铂类为基础的联合化疗是目前世界上治疗癌症的主要手段之一，对多种癌症均有较好的疗效。其中顺铂是有效并广泛应用的一线药物。但是获得性耐药性的产生限制了其临床使用，最终导致治疗失败。因此，克服耐药性是铂类抗癌药物亟待解决的重要问题。

顺铂耐药性的产生归因于多种因素，有胞内顺铂积累降低、硫醇分子灭活顺铂、DNA损伤修复增加、细胞凋亡失调、肿瘤微环境和肿瘤干细胞的作用等，任何一种机制都不可能完全解释顺铂耐药现象的发生。一些在临床前研究中得到的结果在临床应用中的意义尚未完全阐明，而大多数才刚刚起步。因此非常有必要在一方面对顺铂耐药性作用机制进行更加深入的研究，在另一方面可以根据目前已经得到的研究结果制定出相应的新方案以克服化疗中的顺铂耐药性。

在本研究工作中，研究团队基于前期基于全蛋白组学的原创研究成果，即发现卵巢癌肿瘤顺铂化疗耐药性与超氧化物歧化酶1（SOD1）过度表达成正相关性，开展了一系列的体外细胞层面上的研究并证实了在顺铂耐药卵巢癌细胞株里降低SOD1表达或抑制其活性可以有效地逆转顺铂耐药性。基于这一耐药相关性生理特征，研究人员通过与中科院苏州纳米材料和纳米仿生研究所的张智军教授团队合作，构建和筛选了多种石墨烯纳米材料作为核酸递送载体，把具有靶标蛋白特异性的小干扰核酸（siRNA）通过石墨烯载体递送进耐药细胞内，从而有效降低SOD1在耐药性卵巢癌细胞里的蛋白表达量，使之敏化而逆转其耐药性。在临床前相关小鼠模型的研究中，当该纳米小核酸药物和顺铂联合使用时，可有效抑制顺铂耐药肿瘤的生长，并具有良好的生物安全性和较低的毒副作用。本研究可望为临床探究克服肿瘤顺铂耐药提供新的思路和重要科学参考。

siRNA治疗面临的挑战 --- siRNA递送

siRNA作为药物不仅需要克服血管屏障、实现细胞内吞及溶酶体逃逸，同时还需要避免核酸酶对其发生降解。因此，设计合适的纳米载体以帮助siRNA成功递送进细胞并能够有效地释放出足够量的裸siRNA而发挥其作用是目前siRNA药物研发的重要目标之一。该研究通过制备不同种类的基于石墨烯的纳米载体，对纳米siRNA复合物进行了表征，达到了预期的效果。既具有粒径小、表面电位合适的理化性质，又拥有良好的siRNA复合及保护能力、低细胞毒性和高转染率。未来在siRNA递送和基于RNA干扰的疾病治疗中将具有良好的发展空间和应用前景。

降低SOD1表达量可有效逆转顺铂耐药性肿瘤的耐药性

通过耐药性卵巢癌异种移植小鼠模型，研究者证实了石墨烯纳米粒子介导的siRNA在小鼠体内逆转顺铂耐药性的有效性。和没有接受过纳米siRNA注射的对照组小鼠相比，接受过两剂纳米siRNA注射的小鼠对顺铂治疗的敏感性明显增强且无明显生理毒性。

我们相信随着卵巢癌顺铂耐药机制研究的深入，长期困扰卵巢癌化疗的耐药性问题将有望得以解决。

该项工作得到了中科院苏州纳米技术与纳米仿生研究所张智军教授团队、苏州吉玛基因张佩琢博士团队和西交利物浦大学重点项目建设专项基金（KSF）的大力支持。张智军教授团队和张佩琢博士团队也为该论文共同作者。该研究成果也同时向国家知识产权局提交了专利申请（申请号：202310162921.7）。

研究论文全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41417-023-00659-2

王牧教授简介

王牧教授

王牧教授在美国圣路易斯华盛顿大学获得生物有机化学博士学位，曾获得美国国立健康研究院NIH/NRSA博士后基金从事哺乳动物系统DNA修复机制方面的研究。2018年加入西交利物浦大学前任美国印第安纳大学医学院生物化学和分子生物学终身教授、蛋白质中心主任，美国国家癌症研究所临床蛋白质组学技术癌症项目联合首席研究员，美国国立健康研究院（NIH）和美国国防部高级研究基金（DARPA）评审专家。他于 2001 年至 2016 年期间担任印第安纳大学医学院蛋白质组学核心实验室主任。2004 年至2010年，他还代表印第安纳大学医学院与印第安纳州政府及礼来制药公司合作创立了一家以高端质谱技术为主要技术平台的CRO生物技术公司：Monarch Life Sciences，兼任其研发副总裁。

他的研究兴趣围绕着新型生物标志物和药物治疗靶点发现，并利用定量质谱平台等高通量蛋白质组学技术破译复杂人类疾病（如癌症）中的蛋白质相互作用网络。此外，他还拥有哺乳动物 DNA 修复和使用表面等离子共振 (SPR) 分析进行大分子间相互作用研究的专业知识。他与美国和国际上的 100 多名基础和临床研究人员合作，以推进与人类健康相关的知识。他指导了 40 多名研究生、博士后研究员和研究助理。他还是美国国家癌症研究所（NCI）癌症临床蛋白质组学技术应用 (CPTAC) 项目的联合首席研究员。他在 2004 年还获得了人类蛋白质组学学会青年科学家奖。他在 DNA 修复、生物化学和蛋白质组学相关期刊和书籍章节中发表了近 100 篇同行评审文章，超过8795 次论文引用率（H-Index=47），并担任十余家高影响力期刊和美国NIH基金的专家评审。

研究兴趣

①帕金森症的发病机制

②肿瘤耐药性的分子机制及卵巢癌顺铂耐药生物标志物的研究

③靶向丙酮酸代谢通路治疗前列腺癌新策略

④蛋白质组学/代谢组学新策略/方法的发展及其在生物医学研究中的应用

⑤生物标志物的临床应用

供稿 | 王牧

编辑 | 占婷

新媒体 | 和卓美

监制 | 管君哲

更多阅读

关于西浦慧湖药学院

西浦慧湖药学院由西交利物浦大学与苏州工业园区政府共建，旨在协同政府、产业、社会多方合力，孵化世界一流生物医药国际创新生态，助力苏州“一号产业”打造世界级生物医药产业地标。作为研究与实践导向型学院，学院呼应企业需求，切实融入企业，实现教育内容、过程和资源共享，充分构建与企业的深度协同机制，积极培养企业亟需的、学以致用的国际化应用型、高端复合型、紧缺型、即用型人才。

欢迎关注

西浦慧湖药学院

Scan QR code to

 follow WLAP

微信公众号: 

西浦慧湖药学院

Official Account: 

XJTLU-WLAP