封面文章：Asian J Pharm Sci 编委张继稳教授—格列吡嗪片内辅料硬脂酸微粒的结构一致性研究
我国已经渡过了缺医少药的时代，对药品质量的要求在不断提高，仿制药一致性评价就是我国提升制剂产品质量的重大努力。在开展仿制药一致性评价工作中，对原研药的辅料研究也是必不可少的一部分，辅料的品种、规格、标准，甚至是没有纳入质量标准的辅料微粒结构特征，决定着药物制剂的质量。目前，国内外药用辅料质量标准的主要指标大多是对其理化性质做控制，仿制与逆向工程研究也往往只注重所使用的药用辅料品种，而忽视了药用辅料功能性指标、微粒结构特征是否与原研制剂一致。
中国科学院上海药物研究所张继稳课题组采用先进成像设备和技术，研究制剂的精细结构，建立和发展“结构药剂学”新方法，进行制剂结构、制剂内药物与辅料的空间分布研究，加深了对辅料在制剂内分布的认识。目前，张继稳课题组与沈阳药科大学孙立新研究组等合作，首次在单颗粒水平上对片剂内辅料硬脂酸的结构进行量化分析，深入研究了硬脂酸微粒的结构形态对硬脂酸的润滑功能和片剂性能的影响，并据此优化了国产硬脂酸的微粒特征，用于仿制药的开发，相关成果发表在Asian Journal of Pharmaceutical Sciences上（Multi-dimensional visualization for the morphology of lubricant stearic acid particles and their distribution in tablets, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.01.001）。
使用热熔法将粒径不均一、形态不规则的片状辅料硬脂酸优化成粒径均一、形态圆整规则的球状硬脂酸，分别以未优化的和优化的硬脂酸粉末作为润滑剂进行压片，通过同步辐射光源显微成像（SR-μCT）技术，原位表征格列吡嗪原研片和仿制片中硬脂酸的结构特征（图1）。
图1 重建和相衬提取过程包括：经过白场和黑场校正得到暗投影（a），相位恢复投影（b），重建片剂切片（c），剪裁片剂切片阈值（d），重建得到片剂三维图像（e），根据灰度阈值提取出片剂中的硬脂酸（f）。
使用优化后的硬脂酸时，仿制片中硬脂酸微粒的形态结构、原位空间分布与原研片中的硬脂酸特征更相近；且与使用未优化的硬脂酸压制的仿制片中的硬脂酸微粒相比，其粒径更小且均一，在片剂内的空间分布特征更加均匀，片剂的硬度更小（图2）。
图2 不同格列吡嗪片中硬脂酸微粒的三维图像。左侧为格列吡嗪原研片、利用未优化的硬脂酸压制成的格列吡嗪仿制片和利用优化的硬脂酸压制成的格列吡嗪仿制片中硬脂酸颗粒的整体分布情况，对应地右侧为各片剂中硬脂酸颗粒的局部放大图。图中硬脂酸颗粒被软件随机染色。
此研究通过强大的SR-μCT技术，对片剂成像、重建结构后，通过虚拟技术，将辅料硬脂酸从格列吡嗪片中原位分割并进行定量表征，比较不同格列吡嗪片中硬脂酸微粒的形态结构和在片剂里的空间分布，证实了作为润滑剂的硬脂酸的形态影响其在片剂内的空间分布和片剂性能，为高端制剂的逆向工程、辅料选择和优化提供了新思路。
AJPS官网全文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.01.001
Pubmed官网全文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32175018
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参考文献：
Liu Zhang, Shakya Shailendra, Li Wu, Jiangtao Wang, Guanghui Jin, Huimin Sun, Xianzhen Yin*, Lixin Sun*, Jiwen Zhang*. Multi-dimensional visualization for the morphology of lubricant stearic acid particles and their distribution in tablets, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020,15(1):60-68
作者简介
张继稳博士，中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士研究生导师，研究超分子药物新载体的设计与载药机制；提出结构药剂学新理论，开展从分子到剂型的结构药剂学理论和应用研究。现任Int J Pharm、Acta Pharm Sin B、Asian J Pharm Sci等杂志编委，世界中医药学会联合会中药新型给药系统专业委员会常务理事，上海市药学会药剂学专业委员会委员。
孙立新博士，教授，博士生导师，辽宁特聘教授。现为沈阳药科大学药物分析系主任、药物分析实验教学中心主任。国家级精品资源共享课药物分析课程负责人。中国药学会药物分析专业委员会委员，中国药理学会分析药理学专业委员会委员。主要从事药物分析和体内药物分析相关研究。
张柳，沈阳药科大学药物分析学硕士，于中科院上海药物研究所药物制剂课题组联合培养，将分析与制剂相结合致力于“结构药剂学”研究，曾发表论文“Synchrotron Radiation Microcomputed Tomography Guided Chromatographic Analysis for Displaying the Material Distribution in Tablets, Anal. Chem. 2018, 90, 5, 3238-3244”，导师孙立新、张继稳。