直播回顾|第二期亚洲药剂学云论坛精彩瞬间
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由《亚洲药物制剂科学》（Asian J Pharm Sci）主办的第二期亚洲药剂学云论坛于2021年1月29日上午9点成功召开。本期云论坛以“智能高分子纳米药物制剂”为主题，邀请3位专家共聚直播间，对该方面进行了深入地讲解和探讨。同时腾讯会议直播和科研云同步直播，其中腾讯会议直播参会近600名学者，科研云协助直播，观看人数达1.9万人！
直播开场视频
云论坛主持
中国科学院长春应用化学研究所丁建勋研究员主持本期云论坛。
云论坛报告
四川大学高分子科学与工程学院丁明明教授作为本期云论坛报告专家之一，所分享内容是高级结构指导的高分子纳米载体设计。
浙江大学高分子科学与工程学系金桥副教授作为本期云论坛报告专家之一，所分享内容是针对疾病微环境的纳米递送系统。
报告讨论
对丁明明教授所分享内容的提问与解答：
问
相对于两嵌段共聚物的自组装，多嵌段共聚物的自组装体中的相分离位点更多，是否会影响稳定性呢？
答
相比于两嵌段共聚物，多嵌段聚合物自组装体同样具有较高的热力学稳定性。并且由于其优异的分子可裁剪性，可进一步通过多嵌段结构设计来提高其稳定性。例如，有文献报道，具有支化结构的多嵌段共聚物比线型嵌段共聚物具有更低的临界胶束浓度。尽管如此，高分子自组装体是动态的结构，其在生物体内的动力学稳定性很差。传统方法通过壳交联或核交联来限制分子链运动，可以有效提高自组装体的稳定性，但往往会降低其响应性。我们提出CIRA策略，利用多嵌段分子链的运动性，通过交联诱导微相分离形成稳定又富含刺激敏感键的交联层，不仅把稳定性提高30倍，而且释药效率也提高了2倍，解决了稳定和释放的矛盾。
问
多嵌段共聚物的合成和自组装行为的可控性如何？我们如何实现多嵌段共聚物自组装成囊泡、胶束或者其他形貌？多嵌段共聚物可控合成和自组装的指导思想和原则是什么？
答
多嵌段共聚物的合成方法很多，包括传统的缩聚和加聚反应，以及近年来发展起来的点击聚合、多组分聚合和序列可控聚合等。报告里面所涉及的多嵌段聚合物均采用一步或两步加成聚合得到，工艺比较简单，批次重复性也不错，但是共聚物结构的精确性还有待提高。例如，通过嵌段数调控形貌的多嵌段共聚物体系为准交替嵌段共聚物，而非严格交替嵌段共聚物。关于多嵌段共聚物自组装行为的研究，目前仍处于探索阶段，没有现成的理论和指导思想，并且主要工作为计算机模拟等理论研究。现有成熟的自组装理论主要是建立在二嵌段和三嵌段共聚物基础上的，但其中很多经验对于多嵌段聚合物的自组装研究同样有指导意义，例如通过改变亲疏水比例来调控形貌等。我们最近在多嵌段共聚物自组装研究方面进行了初步探索，发现了一些有趣的现象，例如利用亲疏水多嵌段微相分离实现胶束到囊泡的转变、通过亲水基团之间的微相分离构筑具有表面精细结构的多区间胶束等。这些工作对于理解多嵌段共聚物自组装行为具有一定的理论价值。后期还需要设计更多的多嵌段共聚物结构进行深入和系统的研究，以揭示多嵌段共聚物自组装的规律和原则。
问
关于通过改变二级结构调控聚氨基酸自组装行为的工作，选用的ROS响应组分是甲硫氨酸。但是硫元素氧化成亚砜和砜对ROS的水平要求比较高，肿瘤区域的ROS水平能否足够去实现对构象的调控？是否检测不同浓度ROS过对聚氨基酸构象调控的比例，例如不同时间调控多少转变成α螺旋或β折叠？
答
很多疾病都会过度表达活性氧，根据文献报道，肿瘤区域的ROS浓度可高达100 μM，比正常细胞高100倍。该浓度ROS能够使硫醚氧化，但是氧化不完全。而高级结构调控策略的优势就在于，只需要部分氧化就能够驱动构象发生转变，从而实现自组装体结构和功能的巨大变化。具体构象转变的动力学过程、比例及其与ROS浓度的关系我们目前正在研究。为了促进构象转变，还可以考虑负载一些能够在肿瘤区域产生ROS的药物或试剂（例如光动力学试剂、化疗药物、化学动力学试剂等），实现肿瘤区域ROS信号放大。此外，对于后面讲到的胰岛素给药体系，其ROS主要是酶和葡萄糖反应产生的，根据酶的浓度和葡萄糖的浓度很容易调节ROS的浓度，从而调控构象的转变过程。
问
所制备的胰岛素纳米反应器的反应效率和持久性如何？
答
胰岛素纳米反应器的效率比较高，在高血糖浓度下，可在数小时内释放出90%左右的胰岛素。而且反应效率可以通过所负载酶的浓度来调节。纳米反应器具有PEG外壳和100 nm左右的尺寸，在体内能够实现长效循环，其相比自由胰岛素可以大大延长药物的循环时间，更持久地控制血糖浓度。
问
目前临床上，造影剂或是纳米造影剂的主要问题是什么？我们发展的纳米造影剂的主要优势是什么？
答
目前临床上缺乏自主知识产权的造影剂，产品主要依赖进口和仿制，亟需科研创新。被批准的T2的造影剂多为基于Fe3O4的超顺磁纳米颗粒，但由于其高磁矩和负造影容易出现伪影，对早期微小病灶成像造成干扰。目前临床广泛使用的T1造影剂主要以钆-小分子顺磁性配合物为主，但其在体内清除太快、缺乏靶向性，而且低水平的Gd3+积累会导致肾源性系统性纤维化和肾功能障碍等严重的毒副作用。使用纳米造影剂有望提高成像的持续时间、灵敏度、靶向性和安全性等。
问
ROS引起构象转变装载亲水药物的应用，可能的高分子主链支链组合有哪些，可以请您介绍一下设计思路吗？有相关的已发表文献可以介绍一下吗？
答
ROS引起构象转变的药物控释体系是基于聚乙二醇和聚氨基酸的二嵌段共聚物，其侧链主要是胆固醇和半胱氨酸残基。设计思路是利用高疏水性胆固醇锁住构象，并利用ROS作为门控开关氧化硫醚，改变聚氨基酸侧链位阻，从而驱动其二级构象发生转变，具体的转变机理和动力学过程我们还在进一步研究。如果感兴趣请参考我们已发表的论文J Am Chem Soc 2018, 140 (21), 6604-6610。
对金桥副教授所分享内容的提问与解答：
问
在酶响应的纳米药物递送体系，PEG的存在对蛋白质有一定排斥作用，酶的响应效率会不会比较低？
答
这是有可能，比如酶敏感的多肽是被PEG包在里面的，酶能不能进去接触多肽确实是一个问题，效率确实有可能会下降。我们从体外实验发现，酶确实能把它切断，但效率可能会受PEG影响。
问
二甲双胍可以调控胶原纤维的含量，调控机制是什么？二甲双胍的使用是否会影响肿瘤的进展，例如进一步促进它的生长和转移，是否有副作用？
答
二甲双胍调控肿瘤基质的机制其实和二甲双胍调控血糖的通路是一样的，通过AMPK通路抑制肿瘤细胞TGF-β的表达，如果TGF-β表达变少，胰腺星状细胞分泌基质也会变少。二甲双胍对不同的肿瘤影响不一样，从文献看至少不会促进肿瘤的生长。二甲双胍在抗肿瘤方面研究比较多，能抑制很多肿瘤的生长。从文献来看，单用二甲双胍对胰腺癌的治疗是无效的，从我们的实验结果中也能看出二甲双胍不会抑制肿瘤的生长，但能通过调控肿瘤基质增强药物的渗透，提高化疗的疗效。二甲双胍作为一种常用的治疗糖尿病的药物，副作用是非常小的，但可能会影响血糖。
问
您所开发的阿奇霉素纳米药物或其他一些抗菌纳米药物都有一个比较好的生物被膜的富集作用，富集机理是什么？对耐药菌的治疗，系统给药如何实现对细菌的选择性，细菌膜应该比较粘稠致密，如何能进去，效率如何？
答
和肿瘤类似，细菌感染组织也具有不完整的血管内皮层，纳米粒子容易通过不完整的血管内皮层到达感染组织，实现纳米药物在感染组织的富集。
生物被膜具有高度迂曲的孔道样结构，一般100nm左右的纳米粒子能够进入生物被膜的孔道，但问题是进去后也很容易出来，无法实现纳米粒子的滞留和富集。纳米药物在生物被膜中的富集与纳米粒子的尺寸和表面电荷密切相关。一般认为，正电荷、小尺寸的纳米粒子容易在生物被膜中富集。我们利用生物被膜的微酸环境设计纳米药物，负电荷的纳米药物进入孔道后，在酸性环境下实现纳米粒子的电荷的转变，使纳米粒子由负电性转变为正电性，实现纳米药物在生物被膜中的富集和滞留。
问
在第一部分研究中，如何通过NO供体实现线粒体靶向？
答
我们将NO供体连接到主体分子α-环糊精上，再在客体分子PEG的末端连接线粒体靶向肽，通过α-环糊精和PEG的超分子组装得到线粒体靶向肽修饰的纳米粒子，通过线粒体靶向肽实现NO的线粒体靶向递送。
问
电荷反转策略是否对不同类型的细菌生物被膜的渗透效率有差异？
答
不同的细菌类型形成的生物被膜差异非常大，有些生物被膜的pH值在7.0，有些能到6.0以下，利用酸性pH实现电荷反转的纳米粒子的渗透效率会依赖于生物被膜的pH值。生物被膜的酸性越强，纳米粒子的电荷转变也会越快，渗透效率也会越高。
本期云论坛在3位专家的精心分享与讲解中顺利进行，同时吸引更多相关领域学者加入到此次云论坛直播中，使每位学者收获满满。