Asian J Pharm Sci 封面文章：山东大学张娜教授课题组在溶酶体响应产气爆破纳米递送系统取得新进展

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卡铂（Carboplatin，CBP）是第二代铂类抗肿瘤药物，通过进入细胞核引起DNA交联，干扰DNA分子合成发挥抗肿瘤作用，广泛应用于小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌，前列腺癌等实体瘤的治疗。促进CBP的细胞核递送是提高CBP疗效的关键。目前CBP上市制剂伯尔定通过静脉注射给药，其非特异性分布导致严重副作用，极大限制了其临床应用。基于此，山东大学药学院张娜课题组设计了一种产气爆破纳米囊系统（CBP/SB-NC），将CBP和NaHCO₃（Sodium Bicarbonate，SB）共同包封于PLA-PEG纳米囊的亲水性核心。CBP/SB-NC随血液循环达到肿瘤组织，被肿瘤细胞内吞进入溶酶体后，HCO₃^-与酸性溶酶体内H⁺反应生成大量CO₂气体，使CBP/SB-NC膨胀、爆破，促进CBP的溶酶体逃逸，实现CBP在细胞内暴突释放，细胞质内CBP蓄积较高浓度，从而促进CBP高效进入细胞核，增强CBP的抗肿瘤作用。

该研究优选NaHCO₃的浓度为5mg/mL，并以此制备了CBP/SB5-NC。CBP/SB5-NC大小均匀，形态圆整，粒径为124 ± 18nm，电位为−12 ± 0.3mV。CBP/SB5-NC能够实现在肿瘤部位的蓄积。研究发现，在模拟溶酶体酸性环境条件下（pH 5.0），CBP/SB₅-NC显著提高了CBP的释放速率。与模拟体液环境（pH 7.4）相比，溶酶体酸性环境（pH 5.0）孵育后的CBP/SB₅-NC溶液消耗更多H+，且电镜照片显示了CBP/SB5-NC外壳破裂，可以预测，当CBP/SB₅-NC被肿瘤细胞内吞进入溶酶体后，包封在亲水性核心的NaHCO₃能够和溶酶体内H+反应生成大量CO₂气体，增加纳米囊内部压力，引起CBP/SB₅-NC膨胀、爆破，促进CBP的溶酶体逃逸，从而实现CBP在胞内的暴突释放。考察细胞核内Pt-DNA结合水平，结果显示与非爆破CBP-NC相比，CBP/SB₅-NC具备更高的Pt-DNA结合水平，说明CBP的暴突释药能够提高CBP的胞内浓度，促进CBP有效进入细胞核，从而增强CBP的抗肿瘤作用。体内药效评价结果证明CBP/SB₅-NC具备更强的抗肿瘤作用。

该研究设计的溶酶体响应产气爆破系统具备肿瘤部位蓄积能力，溶酶体响应释放能力及促进药物核递送能力，为以细胞核DNA为靶点的药物递送提供了新思路。该项结果以封面论文的形式发表在Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（Volume 16, Issue 2）。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ajps.2020.05.002

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参考文献：

Shunli Fu, Shuang Liang, Dandan Jiang, Rui Yang, Zipeng Zhang, Lili Chang, Xinke Zhang, Yongjun Liu, Na Zhang. Gas-blasting nanocapsules to accelerate carboplatin lysosome release and nucleus delivery for prostate cancer treatment. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021,16(2):192-202.

作者简介

张娜

山东大学教授

张娜，教授，博士生导师，山东大学药学院副院长，教育部新世纪优秀人才，山东大学学科高峰计划药物动力学学科带头人，中国药学会纳米药物专业委员会委员，中国颗粒学会生物颗粒与粉体专业委员会委员，J Biomed Nanotechnol、Aaian J Pharm Sci等杂志编委。主要从事新型纳米递送系统，肿瘤化学免疫联合治疗相关研究。近年来主持科研课题17项，其中国家级课题9项。相关成果以通讯作者发表于Adv. Sci.、Nano-Micro Lett.、ACS Appl. Mater. Inter.、 Nanoscale等杂志，累计发表研究论文120余篇，2014-2019年被国际爱思唯尔（Elsevier）科学文献出版社评为中国高被引学者。主编教材2部，参编教材12部。授权专利19项。

刘永军

山东大学副教授

刘永军，山东大学副教授，硕士生导师，入选山东大学青年学者未来计划。从事纳米递送系统用于化疗药物肿瘤靶向递送、可控释放研究、癌症的早期诊断诊疗、化学免疫联合治疗研究。近年来作为项目负责人主持国家自然科学基金青年基金，中国博士后科学基金57批面上项目等项目6项，参与承担国家自然科学基金、“重大新药创制”科技重大专项孵化基地项目等课题8项。在Biomaterials、Nanoscale、ACS Appl Mater Interface、Acta Biomater等国际期刊发表学术论文20余篇，授权专利5项，参编专著2部。

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