Autophagy丨南京大学闫超教授团队在Autophagy发布大麻二酚CBD诱导胶质瘤线粒体自噬最新研究成果
神经胶质瘤是最常见的脑肿瘤类型，其中恶性程度最高的亚型胶质母细胞瘤预后极差，平均生存期仅14个月左右。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是目前临床治疗神经胶质瘤唯一的一线化疗药物，但替莫唑胺的耐药和副作用等问题一直制约着其在临床上充分发挥作用。因此，开发新的抗胶质瘤药物是紧迫而又极具挑战性的科学问题。
2021年2月25日，南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室闫超教授课题组在《Autophagy》（2019IF：9.770）杂志在线发表了题为“Cannabidiol inhibits human glioma by induction of lethal mitophagy through activating TRPV4”的研究论文。该研究报道了大麻二酚CBD可通过激活TRPV4诱导胶质瘤细胞发生致死性线粒体自噬进而抑制胶质瘤进展的原创性发现，揭示了CBD是一个很有前景的胶质瘤治疗药物。
https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1885203图片来源：Autophagy官网
大麻二酚（cannabidiol, CBD）是从植物大麻中提取的天然小分子化合物。CBD不具有神经致幻性和成瘾性，人体实验中也十分安全，近年来在多种神经和精神系统疾病中显示了很好的生物学功效，已成为神经科学领域的明星分子。2018年美国FDA正式批准CBD作为孤儿药用于治疗两种难治性儿童癫痫。然而，CBD潜在的抗肿瘤价值研究甚少。本研究巧妙的利用了CBD容易通过血脑屏障这一特点，选择胶质瘤为研究对象，证实了CBD的抗癌潜力。
该研究首先发现CBD能在小鼠原位模型中显著抑制胶质瘤的增殖及进展。其次， CBD与替莫唑胺联合用药相较于单药均显著延长了荷瘤小鼠的生存时间（图1）。
图1：CBD单药或替莫唑胺联合用药可显著抑制胶质瘤进展。
研究团队接着发现CBD能使胶质瘤细胞的线粒体发生功能紊乱，并伴随着线粒体ATP、膜电势、形态的异常改变，最终促使了线粒体自噬的发生。进一步研究发现CBD在胶质瘤细胞中诱导的线粒体自噬是一种不可逆的损伤，并证实了CBD诱导的线粒体自噬是一种致死性的自噬类型（图2）。
图2：CBD可在胶质瘤中诱导致死性线粒体自噬。
图片来源：Autophagy官网
团队进一步结合组学分析发现内质网应激在CBD抗肿瘤效应中起着重要作用，并验证了ATF4-DDIT3-AKT-mTOR轴是介导CBD诱导的致死性线粒体自噬关键分子事件（图3）。
图3：CBD通过ATF4-DDIT3-AKT-mTOR轴诱导胶质瘤线粒体自噬。
图片来源：Autophagy官网
在后续的机制研究当中，研究团队对CBD的作用靶标进行了深入的探究，结果发现CBD可通过激活TRPV4发挥抗胶质瘤作用。并在临床胶质瘤样本中证实TRPV4可作为胶质瘤的潜在生物标志物和治疗靶点，这也为胶质瘤治疗提供了新策略（图4）。
图4：TRPV4是CBD治疗胶质瘤的可能分子靶点。
本研究首次揭示了CBD可通过激活TRPV4诱导胶质瘤细胞发生致死性线粒体自噬进而发挥抗胶质瘤作用，并对其分子机制进行了系统解析，为胶质瘤的防治提供了新思路与新靶点。南京大学闫超教授、南京大学鼓楼医院刘翔宇主任、杭春华主任为论文共同通讯作者，南京大学黄腾飞博士为论文第一作者，陈张朋研究员是研究的重要参与者。该研究工作得到了医药生物技术国家重点实验室，南京大学化学和生物医药创新研究院的大力支持。
参考文献：Tengfei Huang, Tianqi Xu, Yangfan Wang, Yan Zhou, Dandan Yu, Zhiyuan Wang, Linfang He, Zhangpeng Chen, Yaliang Zhang, Don Davidson, Yuyuan Dai, Chunhua Hang, Xiangyu Liu & Chao Yan (2021): Cannabidiol inhibits human glioma by induction of lethal mitophagy through activating TRPV4, Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2021.1885203.
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