J Cell Biol | 中科院生化交叉中心与暨南大学发现ALS/FTD致病蛋白TDP-43和CHMP2B间的分子连接—CK1
含有RNA结合蛋白TDP-43的异常蛋白聚集是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）的关键病理标志物。ESCRT复合物蛋白CHMP2B也与上述两种疾病相关，其突变引起内溶酶体-自噬通路功能障碍被认为是主要的致病机理。有趣的是，尽管超95%的ALS和近45%的FTD患者有TDP-43蛋白的异常聚集，但在CHMP2B最常见的CHMP2BIntron5突变引起的FTD中并无TDP-43蛋白的异常改变。因此既往发表的工作从未对TDP-43和CHMP2B两个与ALS/FTD均相关的致病蛋白进行分子机制上的关联研究。
2021年11月2日，中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心和暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院联合团队在Journal of Cell Biology (IF 2020 10.539)在线发表题为“CHMP2B regulates TDP-43 phosphorylation andcytotoxicity independent of autophagy via CK1”的论文，该研究发现CHMP2B可通过非自噬依赖途径调控TDP-43的磷酸化和细胞毒性。
研究人员首先通过果蝇筛选实验发现CHMP2B敲低能改善TDP-43引起的神经退化（图1），进而综合利用果蝇模型、哺乳动物细胞系和小鼠原代神经元等实验体系，揭示了CHMP2B可通过调节蛋白激酶CK1的泛素化及蛋白酶体介导的CK1降解来改变CK1的蛋白水平，并最终影响TDP-43磷酸化；且CK1在CHMP2B调控TDP-43磷酸化中的作用具有特异性。
该研究的另一重要发现是CHMP2B在自噬通路中的作用和对TDP-43磷酸化的影响可以同时、独立地参与到细胞毒性和神经退化中。在CHMP2B基因中同一位点突变对上述两种功能的影响可以不同、甚至相反。比如CHMP2BIntron5会引起严重自噬障碍，是一个dominant / hypermorphic mutation；但对TDP-43磷酸化来说，CHMP2BIntron5不能像野生型CHMP2B那样维持和促进TDP-43磷酸化，因此是一个hypomorphic mutation（图2）。该发现很大程度上解释了为何CHMP2BIntron5引起的FTD病人罕有TDP-43蛋白聚集或高度磷酸化的TDP-43检出。
此外，该工作还证明了CK1的抑制剂对TDP-43和CHMP2B引起的神经细胞毒性均有抑制作用，这为发展治疗ALS/FTD以及相关神经退行性疾病的新药提供了方向。
该论文的共同第一作者是中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生邓雪、孙行和岳文凯，中科院生化交叉中心方燕姗研究员和暨南大学李昂副研究员为共同通讯作者。该项工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委、生物岛实验室等的资金支持。
原文链接：https://doi.org/ 10.1083/jcb.202103033
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