【文献解读】韩布兴院士组Chem: C(OH) -C键的氧化裂解和酯化

背景简介

普遍存在的碳-碳键(C-C)是有机化合物的主要骨架，通过C-C键的活化进行分子编辑是合成各种化学物质的重要策略。更确切地说，C(OH)-C键广泛存在于天然可再生生物质中，如碳水化合物、木质素及其平台分子。因此，C(OH)-C的选择性裂解和功能化至关重要，并且是将生物质转化为高附加值化工产品的一个极具吸引力的策略。但由于这些化学键固有的动力学惰性和热力学稳定性，对含这些化学键的分子编辑仍是一个很大的挑战。

事实上，一些贵金属基催化剂已经被开发用于C(OH)-C键的活化和转化，但它们的应用范围相对狭窄，限制了它们的应用(图1A)。例如，贵金属催化的β消除金属化醇可以有效地将苯甲醇转化为M-C(过渡金属-碳)和羰基类化合物，但在这些过程中需要定向基团或以叔醇类为底物。逆烯丙基化也是裂解C(OH)-C键的有效方法，但仅限于同烯丙醇。Zuo等报道了一种非常规的脱羟甲基化途径，以乙醇脱氢为媒介，再通过乙醛脱碳生成M-C物质，然而底物范围仅限于伯烷基醇。近年来，非贵金属催化的碳碳键的氧化裂解和氧结合到有机分子中也被发展成化学和生物活性产品。但目前研究非贵金属催化剂对C(OH)-C键的活化和氧化的比较少，从含C(OH)-C基团的醇类底物中只得到了醛和酸类产物（图1B）。

酯类在不同领域都有广泛的应用。在各种类型的酯类中，甲酯具有独特的生物活性，已广泛应用于药物、聚合物的合成。在发展未来生物精炼厂方面，C(OH) -C的选择性酯化是利用可再生资源生产增值化学品的一个非常有吸引力的选择，但迄今尚未有报告。这主要是因为羟基的高活性不可避免地会导致许多副反应，在其他反应中会有如脱水成烯烃的和氧化成酸等副反应。值得注意的是，醇类底物在氧化和碱性条件下很容易和不可避免地生成烯烃和酸，这使得氧化反应的选择性始终不能令人满意(图1C)。考虑到酯类产品的巨大需求，以及C(OH)-C活化和功能化的挑战，韩布兴院士课题组首次报道了C(OH)-C的有氧氧化裂解和酯化反应。利用商业上可获得的廉价铜盐作为催化剂，环境友好的氧作为末端氧化剂，多种含有C(OH)-C键的苯乙醇衍生物被高效选择性地转化为苯甲酸甲酯。这种新开发的催化体系不仅能促进目标键的氧化裂解和酯化，而且能有效地将常见的氧化副产物(如烯烃和酸)转化为酯类，从而提高酯类产物的收率。

图文解读

如Table1所示，本文作者以含有C_α- C_β键的木质素模型化合物1-苯乙醇作为模型底物进行研究，系统地筛选了各种Cu催化剂(entrys 1-3)、碱(entrys 4-6)和添加剂(entrys 7-9)的反应条件，最终发现最优条件下（entry 3）可得到96%的产率。值得注意的是，在反应体系中引入NIS作为添加剂(entry 3)显著促进了反应，提高了1b的产率。用n -溴代丁二酰亚胺(NBS)代替NIS导致产量极低(entry 10)。此外，该反应不能在氮气气氛下进行，说明了末端氧化剂O₂(entry 11)的关键作用。作者还筛选了其他含氮双齿配体和含氮卡宾(NHC)配体。只有4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉具有与邻二氮菲相似的催化活性。

在优化反应条件后，本文进一步考察了该催化体系对C(OH)-C酯化的底物范围。具有不同取代基的大量1-苯乙醇衍生物的C(OH)-C键被选择性地裂解，从而获得高产的甲酯（如表2）。

随后进行了机理研究(图2)，作者从系列实验了解了C(OH)-C酯化反应的机理，如（1）有无甲醇存在时1-苯乙醇氧化转化的产物分布；（2）使用可能的中间体或副产品进行对照实验；（3）激进的抑制实验；（4）不同氧源(¹⁸O₂或H₂ ¹⁸O)的同位素标记实验。从上述实验结果可以看出，好氧氧化C(OH)-C键的酯化反应本质上是Cu催化、NXS辅助的反应，通过多步反应和转化途径进行。反应机制基本上包括三条途径，如图2E所示。在主要转化途径中，醇a首先通过好氧脱氢转化为羰基化合物b。这种转化通过自由基途径进行，并被一个经典的Cu/phen系统催化和碘促进。烯醇化作用导致丙烯醇c的平衡。烯醇C中存在的C=C键可以捕获卤素阳离子，形成三元环卤素离子d。随后甲醇的亲核攻击导致中间体e，会进一步裂解以得到最终的酯产物f。

由于H₂O是氧化反应的副产物，因此酰基碘化物(如甲酰碘)水解为碘离子和烷基酸，烷基酸进一步分解为CO₂。值得注意的是，在Cu催化剂和O₂的存在下，烯醇c也可以生成二氧乙烷g，其 g通过裂解进一步生成酸副产物h。随后，卤素离子的亲核攻击NXS促进Cu催化 Atherton-Todd-type反应，生成中间i。然后i和甲醇之间的取代反应导致了六元环中间体j生成。中间体j通过释放氧化铜和甲醇得到相应的酯产品f。同时，在一定的反应条件下，醇底物a也可以通过脱水转化为烯烃k。然后，卤素阳离子的亲电卤化和MeOH的亲核攻击生成中间体n，类似于c到e的过程。在碱的存在下，n通过卤化氢的消去进一步转化为烯烃o。在Cu催化剂的催化下，o通过氧化裂解转化为最终的酯产物f。总的来说，三种反应途径的协同作用使得好氧C(OH)-C酯化反应具有较高的效率和选择性。

结论

基于以上研究,本文作者开发了一种新的、有效的、高选择性的方法来裂解和功能化C(OH)-C键生成酯。利用无害环境的O₂作为终端氧化剂，廉价的商用铜盐作为催化剂，再加上NIS作为共催化剂，可以有效地将苯基和β-C上都有取代基的各种各样的苯乙醇衍生物转化为苯甲酸甲酯，且收率很高。详细的机理研究表明，除主要的酯化路线外，在氧化和碱性条件下必然产生的副产物烯烃和酸也同时转化为酯。该工艺显著提高了目标酯产品的产率。考虑到生物质特别是木质素中C(OH)-C键的含量，我们认为这一新的策略为C(OH)-C键的功能化提供了一条新的途径，将促进生物质功能化转化的研究。

原文链接

https://www.cell.com/chem/pdf/S2451-9294(20)30470-8.pdf

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