大化所张涛院士团队李昌志、张波等人Nat. Commun.: 木质素基嘧啶衍生物定向制备

第一作者和单位：

张波副研究员（中科院大化所），郭腾龙博士（中科院大化所），李哲伟（北京化工大学）

通讯作者和单位：

李昌志研究员（中科院大化所）

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N原子参与解聚木质素获得高附加值含N芳香化学品成为当今木质素解聚新策略，不仅突破常规解聚反应中仅含有C、H、O的局限，而且解决木质素降解产物难以进一步转化和高值化利用的难题，对木质素资源合理开发利用具有重要的理论和现实意义。本论文展示了一种无过渡金属催化解聚酚型β-O-4木质素模型化合物定向制备嘧啶衍生物的新策略，利用NaOH促进作用实现多组分一锅串联耦合反应；并利用理论计算获得β-O-4木质素模型化合物最优反应路径；通过控制实验与理论计算相结合证明β-O-4木质素模型化合物解聚的酮和空气中的氧为脱氢步骤的氢受体。基于该策略，以β-O-4木质素模型化合物为底物成功合成了海洋天然生物碱Meridianin衍生物，该方法为木质素转化为含氮杂环医药中间体开辟了新路径。

背景介绍

木质素降解方法主要包括酸/碱催化降解、微生物降解、热裂解、氢解、氧化、光/电催化降解、氧化-还原两步法等，而以上手段都是通过断裂木质素C-O/C-C键生成只含C、H或O小分子化合物。除以上策略，近期，通过杂原子如N原子参与解聚木质素获得高附加值含N芳香化学品成为木质素解聚新策略，通过断裂木质素C-O/C-C键和精准构筑C-N键来实现。目前，大多数N参与解聚木质素策略局限于木质素解聚单体或氧化修饰后的β-O-4木质素模型化合物，分别与有机胺、肼、或盐酸羟胺反应，生成相应环己胺和芳香胺类化学品（图1，路线1-6）。但以上体系需要对木质素进行预处理，且需要外加氢源或氧源，步骤相对复杂，产物类型受限。基于此，本文发展了一锅法利用有机胺参与解聚β-O-4木质素模型化合物定向制备嘧啶衍生物新策略，避免对木质素预处理，操作过程简单；并且无外加氢源与氧源参与，原子经济性高。

图 1 N参与解聚木质素策略

研究目标

该团队发展NaOH促进一锅多组分串联耦合反应定向制备木质素基嘧啶衍生物方法。考察不同木质素与苯甲脒和苄醇的反应活性，发展定向制备生物基嘧啶衍生物的普适方法。在此基础上，利用控制实验与理论计算结合，阐明木质素C-O键断裂与C-N键生成的最优反应路径，证明空气中氧与苯乙酮类化合物为脱氢步骤氢受体。

图文精读

图 2 木质素β-O-4模型化合物底物扩展.

该团队对木质素β-O-4模型化合物底物的普适性进行考察，图2显示，带不同官能团的木质素β-O-4模型化合物皆可有效转化为嘧啶衍生物。对苯甲脒盐酸盐与苄醇的底物扩展进行考察（图3），结果表明：1）该体系对各类苯甲脒盐酸盐、苄醇具有一定的兼容性，对木质素模型化合物的C-O键断裂和嘧啶环的构建中均具有较好的表现；2）该体系一锅实现多组分串联耦合反应，高选择性地获得嘧啶衍生物；3）该体系可高收率副产愈创木酚衍生物。

图 3 底物扩展

该团队通过控制实验推测出反应路径（图4），首先木质素β-O-4模型化合物断裂解聚为苯乙酮6与愈创木酚5a，同时苄醇3a脱氢为苯甲醛7；在碱性条件下苯乙酮6与苯甲醛7发生羟醛缩合反应生成查尔酮8，再与苯甲脒盐酸盐2a生成9，再经历脱氢芳构化生成嘧啶4a。

图 4 反应路径

团队与北京化工大学雷鸣教授（http://www.minglab.cn）合作，通过理论计算得知（图5），木质素β-O-4模型化合物C-O键断裂经历两种路径为路径A (A1A25a+A4)和路径B（B1B2B35a+B5B7A4）。对比两种路径的能垒可知，（A: 10.2 kcal/mol; B: 29.3 kcal/mol）路径A为最优反应路径。反应路径(图4)结果表明碱促进苄醇脱氢为醛是至关重要步骤，为了研究氢受体，该团队比较了无氢受体脱氢、木质素β-O-4模型化合物C-O键断裂后的苯乙酮和空气中的氧为氢受体三种情况 （图6），由反应过程能垒可知，空气中的氧和苯乙酮为氢受体的能垒（10.8 与17.5 kcal/mol）远低于无氢受体脱氢的能垒（34.4 kcal/mol），表明空气中的氧和苯乙酮为脱氢过程中的氢受体。

图 5 木质素β-O-4模型化合物C-O键断裂

图 6 无氢受体脱氢过程（Path C-B）, 空气中的氧为氢受体（Path C）与苯乙酮为氢受体（Path C-AP）。

该方法同样适用于合成天然生物碱Meridianin衍生物。Meridianin类是一类从海洋生物中发现并分离得到的天然产物，具有显著的生物活性，是多种药物重要的有效成分之一。传统合成方法利用有机金属催化剂催化吲哚-3-酮基化合物与胍多步合成，而该团队通过两步法利用无过渡金属催化木质素模型化合物制备Meridianin衍生物，总收率高达48%，为药物中间体的合成开辟一条绿色新途径。

心得与展望

现阶段，N原子参与解聚木质素策略主要利用木质素解聚单体与氧化修饰β-O-4模型化合物制备含氮芳香化合物，需要对底物进行预处理。通过一锅法直接利用β-O-4模型化合物制备含氮杂环化合物报道极具挑战，涉及木质素C-O键的选择断裂与C-N键精准构筑，以及多步反应的高度耦合。该团队实现了多组分的串联耦合反应，实现木质素模型化合物定向制备生物基嘧啶衍生物这一创新路径。

该体系具有鲜明特色：1）这是首例将木质素主要结构片段定向转化为嘧啶衍生物反应体系；2）该反应无需外加氢源或氧源参与，一锅串联耦合反应，操作简便，原子经济性高；3）基于该反应体系，成功合成天然生物碱Meridianin衍生物，证明在药物合成中的应用潜力。

目前，N参与解聚策略局限于木质素模型化合物，实现真实木质素转化为含氮芳香化合物极具挑战。下一阶段可利用多步反应或开发与设计多功能催化剂来攻克真实木质素定向制备高价值含氮芳香化合物的难题。

课题组介绍

张涛院士，2007年2月至2017年2月任中科院大连化学物理研究所所长，2013年当选中国科学院院士，2016年12月起任中国科学院副院长、党组成员。

长期从事化学化工领域的研究，近期主要致力于无毒推进剂催化分解技术、生物质催化转化、单原子催化和纳米催化等方面的研究。在基础研究方面，张涛团队2008年在国际上首次发现纤维素一步法催化转化制乙二醇的新反应，开辟了生物质转化新路线；2011年提出了“单原子催化”新概念，现已成为学术界研究前沿。在应用研究方面，负责研制的新型催化剂广泛应用于我国石油化工等领域。

曾三次以第一完成人获国家技术发明二等奖；曾获中国科学院“参加突出贡献者”称号，是“首批新世纪百千万人才工程国家级人选”；2003年获国家自然科学杰出青年基金；2008年获中国催化青年奖；2009年获全国“五一劳动奖章”、周光召基金会“应用科学奖”和中国科学院杰出科技成就奖；2016年获何梁何利科技进步化学奖；2018年获首届“中国科学材料·创新奖，同年当选为发展中国家院士；2020年当选加拿大工程院院士。

李昌志，大连化物所研究员，国家重点研发计划项目（基础前沿类）首席科学家，辽宁省木质纤维生物质精炼协同创新中心首席科学家，中科院特聘研究员，辽宁省生物质能专业委员会委员，大连市领军人才。

在张涛院士团队负责木质素催化转化研究工作。针对木质素复杂结构中C-O、C-C键精准活化的关键问题，发展了单原子催化氢解、木质素自供氢解聚等系列绿色催化新体系，实现木质素高效转化为酚类化合物；创制了抗硫催化新材料，形成以工业木质素为原料直接制芳烃和航煤段高密度多环烷烃新路线；建立了路径调控与结构重组新方法，实现木质素官能化降解制备含氮芳香化学品。上述成果在Chem. Rev.、Nature Commun、Angew. Chem.、Energy Environ. Sci.等期刊发表论文55篇，授权发明专利25件，国内外学术会议邀请报告20余次。近两年连续入选爱思唯尔中国高被引学者榜单，论文他引4000余次。主持国家重点研发计划项目、基金委重大项目子课题、面上项目等10项，获首届“闵恩泽能源化工奖-青年进步奖”、“大连市技术发明一等奖”、“辽宁省自然科学二等奖。任Catalytic Engineering 副主编、催化学报青年编委、Journal of Energy Chemistry责任客座编辑。

张波，中国科学院大连化学物理研究所副研究员，硕士生导师，2013年获得德国慕尼黑工业大学博士学位后加入到中国科学院大连化学物理研究所从事木质素催化转化研究工作，发展了系列Re基催化剂催化解聚木质素制备芳香化合物和液体燃料研究，首次报道N参与解聚木质素制备生物基苄胺和嘧啶衍生物方法。在Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun. ACS Catal., Green Chem., ChemSusChem., ACS Sustainable Eng. Chem., Chem. Eur. J等国际著名杂志上发表30余篇SCI学术论文；申请专利13件，已授权专利6件。作为项目负责人先后主持国家自然科学基金青年项目，面上项目，留学回国人员科研启动基金项目，大连市高层次人才创新支持计划；并作为项目骨干参与国家自然科学基金重大项目，国家重点研发计划重点专项，中国科学院洁净能源创新研究院合作基金。2019年荣获“大连市青年科技之星称号”，2019年被认定为“大连市高层次人才青年才俊”。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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