AACR大会直击｜用于癌症治疗的创新选择性USP1抑制剂ISM3091

2023年4月14-19日，2023年美国癌症研究协会年会（AACR）在佛罗里达州奥兰多如期召开。作为美国肿瘤学界最盛大的多学科会议，AACR汇集前沿研究成果，以学术突破和早研进展为产学研各界带来启发。

在生成式人工智能支持下，英矽智能携四项抗肿瘤候选药物的临床前研究亮相AACR。本周我们将以采访视频+文字实录的形式，陆续与产业界和学术界分享英矽智能在AACR大会公布的四项临床前研究成果。

ISM3091是一款口服的选择性USP1抑制剂，在针对具有HRD突变的广泛肿瘤谱系中显现出潜在疗效。体外数据显示，该化合物在BRCA基因突变的肿瘤细胞中具有强效抗增殖活性和优异的选择性。

*以下为采访实录

受访人：秦泺恒博士

英矽智能USP1项目药化负责人、药物化学高级总监

Q1

英矽智能的USP1项目在AACR 2023
展示了什么成果？

我们在AACR主要展示的是该化合物的药效和毒理方面的一些数据。

在药效方面，我们主要展示了化合物在各种肿瘤模型，包括BRCA1/2突变对PARP耐药以及非BRCA1/2的HRD的模型。可以看到，在一些非HRD的模型上，我们的化合物都具有非常良好的单药或者联用的药效。

至于毒理方面，我们是分享了部分在GLP毒理中的数据，数据证明了化合物在毒理方面的优势和亮点，包括没有显著的消化道毒性以及血液毒性等等。

Q2

USP1是一个什么样的靶点？

USP1是一个合成致死领域的潜力靶点，简单理解就是通过提高对复制叉的稳定性，从而促进DNA的修复来帮助癌细胞的存活。

在合成致死的这个领域里，已经有PARP抑制剂多个药物上市，并且有广泛和显著的疗效。但是对于PARP抑制剂来说，它的原发性和继发性耐药是必然存在问题，有超过40%的BRCA1/2突变的患者具有原发性耐药的。而且，临床发现PARP抑制剂持续给药之后呢，也会产生继发性耐药。

USP1的抑制剂可以与PARP抑制剂联用，或者单药使用都可以对抗PARP的耐药性，我们的内部实验数据可以能够支持这方面的观点。另外，现有的PARP抑制剂还有一些未被满足的临床需求，包括HRD的这个范畴内，甚至包括这个beyond HRD的这个范畴内，我们也有临床前的数据支持USP1在这些领域能够发挥药效。这部分是一个未知而且广阔的新领域，我们也将再进一步展开拓展。

Q3

英矽智能自研的USP1项目有什么优势？

这个USP1项目，是由英矽智能药物研发团队自主研发的，是一个结构新颖，各方面性质优越的一个临床前化合物。

小分子的毒理一方面取决于它本身，靶标是否有on-target的毒性；更重要的，也取决于这个小分子，它是否具有很高的选择性，就是“干净”，意味着它的结构不会带来一些其他方面的风险。

整体上来说，ISM3091首先是一个选择性非常高的特异性USP1抑制剂，我们目前没有发现它有很显著的off-target的毒理风险。而且我们的小分子化合物具有很好的成药性。新颖的结构下，化合物在毒性的方面的风险也很低。我们在GLP的毒理研究中已经得到了验证，这个分子具有非常好的安全窗，以及优异的毒理表现。

在USP1这个项目中，英矽智能的生成式分子设计平台Chemistry42参与并支持了这个项目的分子设计和优化。在9个月以内的时间里，我们仅合成了不到80个分子就发现了最终的临床前候选化合物，整体化合物的性质也是非常优异的。

我们已于2023年的3月17号正式提交了USP1项目的美国FDA的IND申报，将于近日递交中国CDE的IND申报。整体来说，我们对该项目有非常强的信心。这个项目我们将采取中美双报FDA先行。

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的药物研发公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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