CAR-T后续｜沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生

作者：摩西  | 编辑：摩西

前言 /               

癌症被称为众病之王，据国家癌症中心曾在2019年发布癌症统计显示。我国平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症，癌症负担呈持续上升态势。

近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。

这样令人震惊的数据在告诉我们，癌症，并不遥远。

目录

• 引子
  

• 沉浮百年——癌症免疫疗法的前世今生
  

• 乱花渐欲迷人眼——形形色色的癌症免疫疗法

• 曲折中前进的癌症疫苗
  

• 大国博弈——纷争的免疫检查点抑制剂市场

• 百家争鸣——过继细胞疗法
  

• 未来

72岁的康涅狄格州居民Bob Carlson四年前被诊断出患有肺癌，医生估计他的寿命不会超过两年。他尝试了各种化疗方案，但一再的治疗失败让这个退休老人几乎丧失了全部勇气，直到他参加了耶鲁肿瘤医院的一项临床试验，开始接受瑞士制药公司Roche的免疫疗法治疗。

“我向所有亲友们道了别，然而两年过去了……而我依然活了下来。“

再没有人比Carlson自己更对治疗的效果感到吃惊了，肺部肿瘤在治疗伊始便开始萎缩，而他也不必再经历化疗带来的毒副作用的折磨。

这是Barron’s杂志2015年八月的封面故事。在人类与癌症抗争的长达4000多年的历史中，我们很难看到这样令人欢欣鼓舞的一刻。公元前2625年古埃及医生印和阗第一次记载了乳腺癌的发生时，在“治疗”一项下他无奈地写下短短一段话：“没有治疗方法”。而今天当免疫疗法在第51届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上大放异彩时，英国《每日邮报》则用这样的大标题表达了他们的激动之情：

“癌症斗争的新纪元：化疗之后最大的突破将拯救成百上千的生命。”

免疫疗法，这个沉寂了近一个世纪的技术终于迎来了它的春天，用一个又一个奇迹般的病例向人们展示着可期的明天和希望。

2013年12月号的《Science》将癌症免疫疗法评选为当年的十大科技突破之一

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来源：搜狐

沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生

796年，英国的内科医生爱德华-琴纳发明了牛痘疫苗用于预防天花，从而开创了现代免疫学的时代。在这之后的岁月里，疫苗帮助人们战胜了可怖的鼠疫、流感等，也让人们开始思考，它是否能够被运用在众病之王——癌症的治疗上。

19世纪80年代，纽约的一名年轻骨科医生William Coley翻开了癌症免疫疗法的序章。在对医院既往病例的研究中Coley发现了一名罹患恶性肉瘤反复发作的患者在手术过程中意外感染了化脓性链球菌。在抗生素尚未被发现的当时，患者只能靠自身免疫力对抗病菌。然而就在经历了几次高烧的折磨后，奇迹发生了：不但链球菌的迹象明显缓解，就连久治不愈的肿瘤也消失得无影无踪了。

受到启发的Coley萌生了利用链球菌感染治疗恶性肉瘤的想法。在接下来的几年里他开始尝试将灭活的链球菌和非致病性的黏氏沙雷菌注射入患者瘤内，有半数的患者经治疗后肿瘤有了明显的消退。Coley的尝试开启了癌症免疫疗法的大门，他本人也作为“癌症免疫疗法之父”，在历史上留下了浓墨重彩的一笔。

20世纪初，德国药物学家Paul Ehrlich提出了侧链形成学说，为人们勾勒出了抗原抗体的雏形。1908年，他与创立了细胞吞噬学说的俄国科学家Elie Metchnikoff一道获得了诺贝尔生理与医学奖。免疫学科的理论框架就此建立。

在接下来的岁月里，癌症免疫疗法经历了漫长而曲折的发展。科学家们观察到，当在小鼠身上接种肿瘤细胞后，小鼠获得了一种抑制肿瘤细胞生长的能力，使得它对之后接种的肿瘤细胞产生了免疫。1957年Thomas和Burnet基于之前的一系列研究，认识到免疫系统具有区分并抑制肿瘤细胞的能力，从而正式提出了“免疫监视”学说。然而之后在裸鼠身上进行的一系列试验给了免疫监视学说沉重一击：人们在天生胸腺发育不良的裸鼠身上接种了肿瘤细胞，由于缺乏成熟T淋巴细胞，这些裸鼠被认为丧失了正常的免疫功能。如果免疫监视学说成立，那么接种于裸鼠的肿瘤细胞应该表现出比接种于正常小鼠的肿瘤细胞更强的增殖能力。然而科学家们发现，在裸鼠身上接种的肿瘤细胞，生长速度和大小与普通小鼠之间并没有差别。裸鼠实验给癌症免疫疗法带来的消极影响直到80年代之后才得以消除，随着第一代过继疗法临床研究的开展，人们开始重新审视癌症免疫疗法这个“大器晚成”的技术。

乱花渐欲迷人眼

形形色色的癌症免疫疗法

癌症免疫疗法，顾名思义，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。在漫长的演进过程中，癌症免疫疗法也衍生出了不同的分支，广义上可分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素Interleukins和干扰素Interferons等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

曲折中前进的癌症疫苗

自从1796年英国医生Edward Jenner运用牛痘疫苗预防天花以来，疫苗就成为人类与疾病斗争的有力武器之一。目前经美国FDA批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil（默沙东产品）与 Cervarix（葛兰素史克产品）、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款由Dendreon公司开发的疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

Provenge于2010年被FDA批准上市，此时距离Dendreon成立已经过去了将近20年。然而甫一上市的Provenge销售并没有如人们预想中那般顺利，错误的销售战略以及竞争产品Xtandi和Zytiga的接连上市给了Provenge沉重的打击，2013年的销售额仅为2.83亿美元，与之前市场的估计相去甚远。2015年2月23日加拿大拉瓦尔的Valeant公司宣布以四亿多美元的价格将Provenge买断，负债累累的Dendreon则宣告破产。

Dendreon公司外景   

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来源：网络

尽管Provenge出师不利，但依然有不少公司看好癌症疫苗的开发。美国马里兰州的制药公司Northwest Biotherapeutics采用了与Dendreon相类似的技术，将从患者肿瘤组织中得到的特异性肿瘤抗原导入到树突状细胞后，回输到患者体内以激活其他免疫细胞并攻击肿瘤。目前其处于临床3期的脑癌疫苗DCVax-L获得了英国医疗与保健产品管理局MHRA颁发的潜力创新药（Promising Innovative Medicine，PIM）资质认定，并在德国获准通过医院免除程序（Hospital Exemption Program）用于患者的治疗。

依阿华州的Newlink Genetics作为埃博拉疫苗和免疫检查点IDO抑制剂的研发者为公众所熟知，其开发的HyperAcute™是通过将人源性癌细胞系经处理后注入患者体内以诱导特异性的免疫反应，这些癌细胞系能够通过表达α-半乳糖苷酶刺激免疫系统的应答。目前Newlink的疫苗多处于临床II/III期，可用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等。

专注于免疫疗法的inovio公司目前有多个疫苗产品处于临床试验阶段，其中包括了针对HPV病毒的宫颈癌疫苗、以PSA和PSMA为抗原的前列腺癌疫苗以及以人端粒酶逆转录酶hTERT为抗原的乳腺癌疫苗等。其特有的电穿孔技术能够通过ms级的电脉冲在细胞膜表面产生临时孔道，以利于树突状细胞“吞食”抗原并进一步引起免疫响应。Inovio 2015年通过公开发行股票募得8700万美元，并与Roche在乙肝疫苗项目上展开了共同开发与合作。

2015年甫上市的Aduro Biotech在疫苗的设计上独辟蹊径，利用表达有特异性抗原的细菌来刺激免疫系统。2014年Aduro在胰腺癌上的组合疗法CRS-207+GAVX获得了FDA授予的突破性疗法认证。此外CRS-207还获得了FDA授予的间皮瘤孤儿药资格。Aduro Biotech的LADD平台产品还包括ADU-623（用于治疗胶质瘤）以及授权给强生的ADU-214（治疗肺癌）和ADU-741（治疗前列腺癌）。采用细菌而非病毒作为疫苗的载体，能够在体内维持更长的时间，从而更有效地“教导”免疫系统。但在11月提交的Aduro Biotech季报上披露，CRS-207+GAVX的组合在Iib期临床试验中出现了一例细菌感染，这一消息引起了Aduro Biotech股票大跌。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。目前全球范围内上市的溶瘤病毒疗法中，除了2006年通过CFDA审批并获得生产资格的中国上海三维生物的H101一项之外，Amgen的Imlygic也在2015年10月获批上市。

此外如Cold Genesys、Oncolytics等亦有产品在临床III期或最终审批阶段。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

根据2013年底的一项数据统计，全球范围内在研的癌症疫苗有470个，靶标涵盖了从癌基因、癌蛋白到癌症发展过程中上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition）和血管生成等事件的相关分子。尽管已经上市的产品寥寥无几，但仍有为数不少的研究者认为癌症疫苗特异性高、副作用小的特性使得它将是所有癌症免疫疗法中最具吸引力的一类；此外，不同类型的癌症免疫疗法的联合应用将是未来癌症治疗的主导方向之一，而扮演着“教官”角色的癌症疫苗无疑在这方面具有光明的前景。

大国博弈-纷争的免疫检查点抑制剂市场

2015年4月，医学权威杂志《新英格兰医学杂志》发表的一篇通信文章引起了巨大的轰动。在这篇通信中作者描述了一例在免疫疗法联合用药I期临床实验中入组的49岁女性溃烂性黑色素瘤患者在给药前后的病灶情况。这名患者在过去4年间两次手术切除肿瘤后均发生了转移复发，最终在左乳下产生了一处巨大的转移瘤。

然而就在患者接受CTLA4抑制剂Ipilimumab与PD-1抑制剂Nivolumab联合注射的三周内，这个转移瘤迅速地消失了，只留下尚来不及愈合的伤口。给药六周后的CT检查显示，胸壁上巨大的肿瘤已经完全不见了踪影。这样的结果让研究者也不禁膛目结舌，在通信稿的最后他们这样写道：“这样快速的抗肿瘤反应如果发生在小肠、心肌等部位，可能会带来严重的后果。讽刺的是，我们现在要开始考虑过于强烈的抗肿瘤作用（带来安全隐患）的可能性了。”

《新英格兰医学杂志》刊载的病例截图

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来源：该项研究论文

这不过是免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）给人们带来的无数惊喜中的一例。作为癌症免疫疗法家族最年轻的成员，ICIs从诞生伊始便吸引了所有人的目光，更成为了跨国巨擎们争相攻伐的主战场。

1987年，法国科学家发现了一类表达于T细胞表面的蛋白CTLA4，但对于这一蛋白功能的研究却在很长一段时间内困扰着研究者们。来自Bristol-Myers Squibb实验室的科学家声称CTLA4能够提升T细胞和免疫系统的活性，但肿瘤免疫学家Jim Allison等人则认为这一蛋白更像是免疫系统的“刹车”，能够阻止T细胞进一步发挥功能。1996年，Allison发现向接种了肿瘤细胞的小鼠注射CTLA4抗体一段时间后，肿瘤完全消失了。这一结果有力地佐证了他早先的假设，即通过抑制CTLA4能够释放免疫系统的潜能，从而有力地杀伤肿瘤细胞。

1992年由日本京都大学本庶佑教授发现的PD-1和1999年由美国耶鲁大学教授Lieping Chen发现的PD-L1与CTLA4同样属于免疫检查点蛋白。当被激活时，免疫检查点能够抑制T细胞的增殖和功能；这一本是正常人体调节免疫功能的机制往往被肿瘤细胞所利用，成为逃避免疫系统的手段之一。

2011年，Bristol-Myers Squibb的CTLA4单抗ipilimumab获批上市。作为第一个上市的ICIs，ipilimumab的单药应答率并不出众（11%），副作用也相当明显（3/4级副作用发生率46%）；但它的问世悄然拉开了免疫疗法热潮的序幕。

2014年7月，Bristol-Myers Squibb的PD-1抑制剂Nivolumab在日本获批上市，被用于黑色素瘤的治疗。Nivolumab是2009年Bristol-Myers Squibb收购美国生物公司Medarex时获得的，这笔交易也被认为是癌症免疫疗法历史上最重要的一起收购。而就在2个月后，FDA批准Merck的PD-1抑制剂pembrolizumab上市，使得后者在美国市场上抢得了先机。值得一提的是，和Nivolumab一样，pembrolizumab同时是通过收购获得的。开发出pembrolizumab的Organon于2007年被Schering-Plough收购，而后者又在2009年被Merck收入麾下。这样的资本博弈和研发竞赛贯穿了ICIs的整个历史，一直到今天还在随处上演。

相比于PD-1抑制剂市场Bristol-Myers Squibb与Merck的激烈角力，PD-L1抑制剂的研发上AstraZeneca和Roche同样两不相让。Roche的atezolizumab已经在PD-L1阳性转移性膀胱癌适应症上获得了FDA的突破性药物资格，并在今年年底前开展多达11项atezolizumab的III期临床试验。AstraZeneca的MEDI-4736目前同样处于III期临床阶段，为了缩短与其他对手研发进度上的差距，这家英国药企剑出偏锋，通过大量的合作开发积极在免疫疗法联合应用领域拓展自己的势力。短短几个月内，AstraZeneca就与Peregrine、Mirati、Inovio和Heptares等4家企业签订了PD-L1联合疗法的合作协议，成了业内交易新闻板块的常客。

根据Decision Resources的预测，ICIs市场将在2020年达到70亿美元的规模，其中PD-1抑制剂将占据最大的份额。而随着人们对于免疫检查点认识的不断深入，以IDO1、KIR、LAG3等为靶点的新型ICIs逐渐走向了临床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨国药企的纷纷入场。可以想见在这样一个群星云集的细分市场里，最终的竞争结果在很大程度上将改变医药市场的格局，让我们一同拭目以待。

百家争鸣-过继细胞疗法

1984年，在美国海军服役的Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。在那里癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell，LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复，并回到了军队继续服役。2013年她再次来到了国家癌症研究院并见到了已经73岁的Rosenberg，大型纪录片《The Emperor Of All Maladies》记录下了他们见面的场景。

Taylor是第一例经LAK疗法治疗痊愈的患者。近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

与ICIs市场大国攻伐截然不同，过继细胞疗法的市场上更多的是产品线相对单一、技术转型相对较快的中小生物公司。尽管目前尚没有任何一个第五代过继细胞疗法产品上市，但市场和投资人都对它们报以了极大的期望。

2015年前上市的过继细胞疗法公司中，Kite Pharma目前市值已经达到24.9亿美元 ，Juno Therapeutics为35.8亿美元。而2015年IPO上市的国际细胞疗法公司中，法国公司Cellectis凭借着在基因组工程领域的深厚基础融资2.1亿美元，NantKwest融资2亿美元，主攻TCR-T技术的英国公司Adaptimmune融资1.7亿，Aduro Biotech 为1.2亿，比利时公司Celyad 则融到了1亿美元。考虑到这些公司中许多甚至还没有一款上市的产品，无怪乎有评论者惊呼免疫疗法投资领域正经历着一场疯狂的“细胞因子风暴”。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

Adaptimmune目前有两款产品在研，分别针对的是NY-ESO-1和MAGE A-10两种抗原。通过分离改造T细胞上的TCR，Adaptimmune的工程TCR在水溶性和抗原亲和力上都有了明显的增强，赋予其更强的识别能力。值得一提的是，Adaptimmune的两款产品临床试验针对的均为实体瘤，这与目前主要针对血液性肿瘤的CAR-T相对有着更广泛的应用前景。

除了Adaptimmune之外，Juno的产品线中也有TCR-T产品。

作为癌症免疫疗法领域最为活跃的部分，参与CAR-T产品研发的公司可谓阵容庞大。除了总部位于瑞士巴塞尔的制药及生物技术跨国公司Novartis之外，Kite、Juno、Bluebird、Celletics、Bellicum和Celyad等公司均聚焦于这一领域。

SugarCone Biotech Consultants LLC的创立者Paul Rennert总结了CAR-T技术目前面临的6个问题：如何保持高度特异性、如何确保体内增殖及活性、自体细胞来源带来的高费用、脱靶效应及细胞因子风暴产生的潜在风险、目前仅在ALL上效果突出以及缺少合适的表面抗原。对于将所有希望都寄予CAR-T的上述大部分公司来说，通过技术革新解决这些问题，就意味着在这个百亿美元的市场占得了先机。

CAR-T最主要的两个组成：细胞外负责识别肿瘤的scFv以及细胞内负责激活T细胞的CD3 ζ

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来源：知乎

Juno作为CAR-T技术的先导者，一方面通过构建bispecific CAR-T结构旨在增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的特异性，降低脱靶效应的可能，另一方面通过armored CAR-T修饰CAR-T细胞分析细胞因子，以逆转实体瘤微环境对免疫功能的抑制；此外，通过在CAR-T细胞中转入EGFRt能够在必要时诱导CAR-T细胞死亡，从而降低细胞因子风暴发生的可能性。目前Juno共有三款产品在研，它与Celgene、MedImmune、Fate以及Editas Medicine等公司在免疫疗法领域展开合作，并通过收购细胞技术公司Stage Cell Therapeutics和单克隆抗体技术公司X-body完善技术平台，表现出在CAR-T技术市场的勃勃雄心。

而Cellectis则瞄准了目前CAR-T细胞无法以异体来源获得的问题。由于T细胞能够识别“非我”的器官或组织，本身又带有会被异体排斥的抗原，因此当注入其他患者体内时往往会引发严重的移植物抗宿主和宿主抗移植物反应（host versus graft and graft versus host reactions）。无法以异体来源获得就意味着难以规模化生产，是造成目前CAR-T费用居高不下的主要原因（约50万美元）。如果说Kite、Juno和诺华打造的是纯手工的Rolls-Royce，那么Cellectis致力于建立的则是如汽车大王Ford那样的规模化产业。

Cellectis的技术团队构建了不表达TCR和CD52抗原的CAR-T细胞，联合靶向CD52的化疗药物alemtuzumab，能够在治疗过程中促成患者免疫系统与CAR-T细胞的“停战”，从而使异体来源的CAR-T产品的实现成为可能。2015年6月，Pfizer宣布将与Cellectis在肿瘤免疫治疗方面展开合作；根据协议，Cellectis将获得来自Pfizer的8000万美元的预付款以及研发经费，以及之后高达1.85亿美元的里程碑付款和额外的销售提成。在2015年末的美国血液学会年会上，Cellectis展示了它们产品UCART19的第一例人体治疗结果，CAR-T技术从实验室走向工厂将成为可能。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。但我们同时也应该看到人们的努力——今年国内上市的两款CAR-T产品，掀开了中国癌症免疫细胞治疗的新篇章。目前，不但是在CAR-T/TCR-T这一条道路上披荆斩棘，也在CAR.NK、IPS-CAR.NK、CAR-NK-T、ACTR等等其他的分支上的摸索——这是除了技术和资本外，支撑起过继细胞疗法甚至是癌症免疫疗法最大的一股力量。

未来

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。在今天，以免疫疗法为中心的联合免疫疗法也在逐渐形成雏形，并引动市场中的每一个参与者涉及其中。这一变化带来的合作并购同样也会给资本的流动创造无数的机会。

医药学发展的基石是生命科学，随着以TALEN和CRISPR为代表的基因编辑手段的不断突破以及对肿瘤生成发展现象的深入研究，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。

主编叨叨

癌症的攻克是一项漫长而艰巨的课题，人类对于自身的探索还远不足以支持起这样一场旷日离久战役的胜利。但我们依然应该看到这百年来人类在对抗癌症中做出的种种努力，手术、化疗、放疗再到现在靶向药物和曙光初现的免疫疗法，从单纯的物理处理到“杀敌一千，自损八百”的增殖抑制，再到借助于免疫系统的“精准”“智能”打击，人类顽强地推进着战线的前沿。

希望战场上的黎明，来得再早一些。

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