癌细胞让免疫系统“躺平”？别担心！获得莫德纳4500万美元的 CAR-M 疗法来了

前几期的免疫细胞发现史的连载👉《NK细胞发现史 四十载玩转医学领域》、👉《CIK单次治疗9.5万,黑马CAR-CIK横空出世,有望决胜120万一针的CAR-T》、👉《继魏则西免疫治疗“滥用之殇”五年后，重新认识（DC）树突细胞》获得了读者们的广泛关注，趁热打铁，本文咱继续聊一聊巨噬细胞的古往今来。

巨噬细胞的英文名称是macrophages。巨噬细胞身为一类细胞，英文翻译中居然没有cells。那为什么要叫它macrophages？咱们来拆解一下这个单词，macro对应的另一个相反意思的单词是micro，我们知道microphone、microscope等，micro在这里就是极小、显微的意思。而macro也就不难理解啦，是形容一类极大的东西。

Macrophages 里的 phage 是什么呢？想必提到Phage大家应该都不陌生，微生物学领域的噬菌体英文就是Phage。不过Macrophage里的phage并非起源于噬菌体，而且起源于Phagocytes吞噬细胞一词。吞噬细胞原文中的Phago-来源于古希腊语的[φαγεῖν]（phagein），意为食用、吞食，而后半部-cyte则是为细胞（cell）的词缀。因此Macrophage一词源于Phagocytes并且翻译为“巨”“噬”就相对说得通了。

（老鼠体内的巨噬细胞：两侧为巨噬细胞延伸的假足准备吞噬的外源异物。来源维基百科）

1884 年俄罗斯动物学家 Élie Metchnikoff 首次发现巨噬细胞并为其命名。有文献报道表示巨噬细胞在 5 亿多年前就已经进化为吞噬细胞。吞噬细胞 Phagocytes 最早则是1882年一位名叫 Ilya Ilyich Mechnikov 俄国微生物学家与免疫学家在研究海星幼虫时被发现的。这位发现了吞噬细胞的科学家在后续发现了胞噬作用获得了诺贝尔生理学或医学奖。

相信有些读者看到现在，可能会有疑问吞噬细胞和巨噬细胞到底是不是同一个东西？吞噬细胞和巨噬细胞都是免疫系统中存在的不同细胞，它们的作用是参与对抗入侵的异物或者清除死细胞。一般来说，吞噬细胞是一个宽泛的概念，任何可以进行吞噬的细胞都可以叫做吞噬细胞。巨噬细胞是一种白细胞，也是一种吞噬细胞。巨噬细胞来自单核细胞，而单核细胞又是来源于骨髓中的造血干细胞。

(吞噬作用，图片来源Timonina/ Shutterstock)

巨噬细胞因其重要的清除作用，被冠以体内“清道夫”的称谓。科学家们自然不会放过这位“清道夫”来为人类医学领域做大大小小的贡献。就在5天前，以新冠疫苗闻名全球的莫德纳公司Moderna被新闻报道说正在与Carisma Therapeutics公司达成一项价值4500万美元的巨噬细胞技术相关肿瘤研究协议，以获得多达十几个开发和商业化的目标。但商业巨头的合作并未披露过多细节。

(JPM 2022：Moderna发现Carisma的巨噬细胞技术足以达成4500万美元的癌症研究交易)

不过Carisma公司总裁Steven Kelly表示，巨噬细胞可以吞噬细胞代谢物、异物以及其他可能会构成威胁的东西，但是在发生癌症后，癌细胞可以内化这些“清道夫”处于“躺平”状态，以促使体内微环境变得有利于癌细胞的生长。因此Carisma公司正在开发一种将肿瘤抗原特异性CAR附加到巨噬细胞上的技术，即CAR-M技术（CAR-Macrophag），以克服CAR-T细胞的传统局限性。并且他们计划结合Moderna的mRNA及脂质纳米颗粒输送技术同他们的工程巨噬细胞技术结合，为工程巨噬细胞提供“改变游戏规则”的机会。

（Carisma公司CAR-M工程巨噬细胞肿瘤疗法的的治疗机制）

CAR-M 技术到底有什么魅力可以让莫德纳公司斥如此巨资赞助以获得更多的商业利益？上周1月7号最新的一篇报道中提到，研究发现通过CAR-M技术得到的 CT-0508 细胞系可以在HER2过度表达的实体肿瘤上表现出早期的可行性。这里我们先给大家科普一下HER2。

HER2是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，而HER2基因是一类原癌基因，在正常情况下处于低表达或者不表达的状态。当HER2基因被激活时，它为细胞提供有效的增殖和抗凋亡信号，诱导细胞异常增殖形成癌细胞。有研究表明HER2在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种癌细胞中均有过表达，而且是乳腺癌亚群肿瘤的主要“元凶”。

（HER2阳性乳腺癌示意图，图片来源Verywell / Brianna Gilmartin）

项目领头人Kim A. Reiss Binder医学博士对CT-0508及参与项目的临床患者做了详细描述。CT-0508是一种HER2定向嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）。他们发现CT-0508在HER2过度表达的实体肿瘤患者体内表现出令人鼓舞的早期疗效。而且在去年9月份，美国食品药品监督管理局FDA也给CT-0508批准了“FAST TRACK”奖励（一种FDA新药开发加速审核工具）。这一批准必定会加快CT-0508进入免疫治疗市场的脚步。

（CAR-巨噬细胞系CT-0508显示HER2过度表达实体肿瘤的早期可行性）

Reiss Binder博士强调，早期研究中 CAR-M 的临床试验较为匮乏。而他们的研究项目 NCT04660929 是人类首次研究腺病毒转导抗 HER2 CAR-Ms，并且取得了初步的临床安全和有效性的结果。她认为CAR-M未来有可能会在这些临床患者中发挥治疗作用。

正在进行的CAR-M 研究项目目前已经治疗了3名患者。Reiss Binder等研究人员先收集了患者自体血液中的单核细胞，然后将采集的单核细胞送去负责生产 CAR-M 的公司。相关负责公司将在体外把这些单核细胞培养成熟并最终分化为巨噬细胞，再用带有HER2靶向CAR的腺病毒进行转导，得到最终的抗HER2 CAR-Ms。最后他们把得到的抗 HER2 CAR-Ms 回输到患者体内。患者接受CAR-M治疗后被送往医院并进行安全监测。研究人员会观察他们一段时间以确保他们不会出现严重的不良反应。最后研究结果显示没有一个病人出现了严重不良反应，并在后续的随访中也未出现严重不良反应。

从FDA及巨头公司释放出的信号来看，CAR-M 也许更有希望早一步进入市场，占据继CAR-T之后的肿瘤疗法C位。Reiss Binder博士也有提到已经有一些研究团队想要将CAR-M同PD-1结合进行临床研究，以期获得更进一步的成就。目前看来，肿瘤疗法研究领域的确已经进入CAR元年，在无所不CAR的年代，相信很快就会有下一个CAR产品问世！打破工程化免疫细胞治疗实体瘤的局限！

参考文献

1. WIKIPEDIA. Macrophage. [EB/OL]. [2021-12-30].https://en.wikipedia.org/wiki/Macrophage.

2. WIKIPEDIA. Phagocyte. [EB/OL]. [2021-12-06]. https://en.wikipedia.org/wiki/Phagocyte.

3. News Medical. What is the difference between a Phagocyte, Macrophage, Neutrophil and Eosinophil? [EB/OL]. [2018-10-29]. https://www.news-medical.net/life-sciences/What-is-the-difference-Between-a-Phagocyte-Macrophage-Neutrophil-and-Eosinophil.aspx

4. FIERCE Biotech. JPM 2022: Moderna finds Carisma's macrophage tech compelling enough for $45M cancer research deal. [EB/OL]. [2022-01-10]. https://www.fiercebiotech.com/biotech/moderna-finds-carisma-s-macrophage-tech-compelling-enough-for-45m-cancer-research-deal.

5. OncLive. CAR Macrophage CT-0508 Shows Early Feasibility in HER2-Overexpressing Solid Tumors. [EB/OL]. [2022-01-07]. https://www.onclive.com/view/car-macrophage-ct-0508-shows-early-feasibility-in-her2-overexpressing-solid-tumors.

6. Nature. Carisma drives CAR-M engineered macrophage cancer therapy forward. [EB/OL]. [2021-09]. https://www.nature.com/articles/d43747-020-01096-y.

作者：Maggie Zhao、摩西

校对：南风

编辑：光影

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