减轻炎症和纤维化,降低卵巢颗粒细胞凋亡,间充质干细胞治疗卵巢早衰进展如何？
前言 /
随着生活节奏的加快和压力的增加，卵巢早衰越来越年轻化。除了排放卵子，卵巢更承担着分泌调节性激素的作用。卵巢早衰，会导致皮肤干燥衰老、皱纹满布、色素沉积，还会伴有失眠焦虑、情绪波动、潮热出汗、月经不调等，更重要的是会导致不孕不育。
点击视频了解：干细胞在相关疾病临床研究的进展
卵巢早衰或原发性卵巢功能不全是一种提前进入更年期，卵巢功能衰竭导致40岁之前闭经的现象。一般女性的绝经期在50岁左右。据统计，平均35岁以下的女性250名中有1人患病，40岁以下的女性100名中就有1人。卵巢早衰的特点是雌激素水平低、促性腺激素水平高以及闭经导致不孕不育并有绝经前综合症。此外，卵巢早衰也会伴有增加心血管疾病风险、性功能障碍和骨质疏松症等病征。
卵巢早衰是一种多种病因的综合症，大部分病例没有明确病因。主要有遗传因素、免疫因素和环境因素三方面。
遗传因素：目前公认的病因是X染色体异常，随着分子生物学的发展，越来越多的候选基因被发现。
免疫因素：研究者发现9~40%的卵巢早衰患者合并其他内分泌腺体或自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性关节炎、糖尿病等。其中甲状腺疾病是最常见的病因，12%~13%的卵巢早衰患者同时患有甲状腺疾病。
环境因素：包括病毒感染、代谢疾病、毒物、吸烟、不良的生活方式及嗜好等。现代人们多面临精神压力过大，经常熬夜，引起植物神经功能紊乱；或者过度肥胖、暴饮暴食都是卵巢早衰的重要原因。
因为卵巢早衰是一种极其复杂的疾病，所以目前仍无完全有效的治疗方法。总结一下现在临床常用的一些方法有：激素替代治疗、褪黑素补充、免疫治疗、DHEA治疗、增卵细胞移植术、卵巢移植、心理支持、运动和合理饮食。
参与卵巢早衰发病机制的基因和激素
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来源：参考资料[2]
由于激素替代治疗会增加癌症风险，以及治疗卵巢早衰和不孕不育会造成其他副作用，所以科学家提出干细胞治疗的方法。间充质干细胞因其在各种女性生殖系统疾病中潜在治疗作用而受到越来越多的关注。下面介绍一下几种应用于治疗卵巢早衰不同来源的间充质干细胞。
骨髓间充质干细胞（BMSCs）
骨髓间充质干细胞是由一些列支持造血细胞的异种细胞集组成，是一种重要的多能干细胞。它可以分化成软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。这些细胞由于复制周期长，只占核骨髓细胞的有限数量。有趣的是，骨髓间充质干细胞也能分化成子宫内膜、内皮细胞和卵巢颗粒细胞（GCs）。研究表明，骨髓间充质干细胞可以迁移至子宫，并在人体和动物模型中诱导受损子宫内膜的恢复和再生。在一项Asherman综合症的模型中，研究人员证明了骨髓间充质干细胞对月经恢复的治疗作用。
（Asherman综合症又称人工流产后宫颈或宫腔黏，临床出现闭经、月经过少和不孕不育）对于骨髓间充质干细胞的研究多集中在各种疾病模型中的分子和细胞作用机制的研究。微小RNA（miRNA）通过抑制靶向mRNA转译可以调控干细胞的分化和再生。这些小非编码RNA可能在调控卵巢功能中发挥着相似的生理和病理机制的作用。
有研究人员发现骨髓间充质干细胞中miR-21的过量表达与卵泡增长和雌性大鼠由环磷酰胺诱导的卵巢早衰中的卵巢颗粒细胞凋亡有关联。卵巢颗粒细胞是围绕在卵母细胞周围的体细胞类固醇细胞，对卵母细胞的生长发育至关重要。卵巢颗粒细胞还通过产生营养物质和生长因子来支持卵母细胞。卵巢颗粒细胞凋亡会导致卵母细胞的异常发育。
miR-21的过量表达的影响可能是通过降低程序细胞死亡蛋白4（PDCD4）、磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）的表达来介导的。此外，miR-21的过量表达与雌二醇水平的升高和卵泡刺激素（FSH）水平的降低有关。外泌体是干细胞向细胞外分泌的一种小囊泡，它们包裹着各种细胞分子物质，包括蛋白质、脂质和非编码RNA，如miRNA。外泌体是细胞间通讯的重要载体，因此对许多生理功能至关重要。近年研究表明，外泌miRNA可以调控细胞间信号传导和控制分子活动。
有两项研究表明，在卵巢早衰动物模型中，骨髓间充质干细胞外泌的miRNA在促进卵巢功能恢复方面有积极作用。另有研究表明，骨髓间充质干细胞外泌体携带的miR-644-5p可以控制p53信号，从而抑制卵巢颗粒细胞的死亡。最近一项研究表明，在大鼠经过化疗诱导后出现卵巢早衰，骨髓间充质干细胞外泌的miR-144-5p可以通过调节紧张素同源物来恢复卵巢功能。总结这些研究发现表明miRNA调控基因表达是骨髓间充质干细胞治疗卵巢早衰以及功能不全的基础。
脂肪间充质干细胞（ADSCs）
脂肪间充质干细胞是一种较新的间充质干细胞来源，已成功应用于组织再生。与其他来源的间充质干细胞相比，脂肪间充质干细胞具有显著优势。例如，可以通过微创方法获得分离，并具有免疫抑制功能。脂肪间充质干细胞具有分化潜力，可产生脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞以及神经细胞、心肌细胞、肌细胞、血管内皮细胞和肝细胞。因此，这些细胞具有在临床研究中广泛应用的潜力。
以往数据表明，脂肪间充质干细胞可以上调血管内皮生长因子的表达，促进新生血管的生长，并提高大鼠移植卵巢的质量。此外，脂肪间充质干细胞改善了经化疗后小鼠卵巢的功能，增加了新生血管和卵巢卵泡的数量。加入胶原支架可提高移植入卵巢早衰雌性大鼠卵巢内脂肪间充质干细胞的短期保存期。此外，在环磷酰胺诱导的卵巢早衰中发现，脂肪间充质干细胞能够增加卵泡数量，改善排卵，并降低卵巢颗粒细胞死亡。值得注意的是，根据一项从子宫内膜异位的患者中分离出的异源脂肪间充质干细胞的体外研究证明，他们可能诱导异位子宫内膜组织生长，并促进子宫内膜异位症的发展。所以异源脂肪间充质干细胞不可用于子宫内膜异位症的治疗。另一项Asherman综合症的雌鼠模型中，使用脂肪间充质干细胞和雌激素可促进子宫内膜再生。
这些研究表明，脂肪间充质干细胞是恢复卵巢功能的重要细胞来源之一，但治疗技术仍需进一步发展。
经血间充质干细胞（MenSCs）
经血间充质干细胞是一种新的干细胞来源，自2007年被发现以来引起了人们的广泛关注。MenSCs是从月经血中提出，它也显示出干细胞的重要特点，并作为一种来源较广的干细胞为临床组织再生研究提供了丰富的细胞资源。MenSCs可利用无创技术简便的获得，并且增殖效率高。目前还没有MenSCs自身免疫排斥反应的报道。多项研究表明，MenSCs对不同疾病都有有益作用，包括神经退行性疾病。一些研究报道了卵巢早衰动物模型的卵巢间充质中MenSCs对卵巢颗粒细胞的凋亡有保护作用。在这些研究中，MenSCs恢复了卵巢的功能。研究者认为，这种作用的产生是因为GADD45B的表达减少（一种参与细胞周期控制的压力传感器），以及增加细胞周期诱导分子CDC2以及cyclinB1的表达。另有一项研究表明，MenSCs治疗可导致FGF2水平升高，对卵巢结构和功能产生有益影响。
子宫内膜有一组具有MenSCs特性的细胞组成，但是从子宫内膜异位病变的组织中收集的MenSCs似乎使子宫内膜异位病情恶化。尽管如此，已有多项研究报道使用MenSCs通过Wnt5a、生长分化因子5（Gdf5）、生长因子以及Hippo信号通路改善受损子宫内膜的生长和增殖，减轻炎症和纤维化。2018年，研究人员首次在实验室中证明了MenSCs向子宫内膜细胞分化的能力，并在雌激素和孕酮反应的动物模型中重建子宫内膜组织。另有研究发现，MenSCs能产生功能球状体，这可能在观察到的治疗效果中起着至关重要的作用。
脐带间充质干细胞（UC-MSCs）
脐带间充质干细胞是表达干细胞特异性标记物的间充质丰富来源，可分化为多种中胚层细胞类型，用于组织修复和调节免疫反应。脐带间充质干细胞具有一些显著的特征，包括快速自我更新、低致癌性、免疫原性低、以及可以通过无痛非侵入的方式获取。其中低免疫原性是因为主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类蛋白的低量表达，有利于适应免疫。因为这些原因，脐带间充质干细胞得到了广泛的青睐。
产科医生正在为新生儿断脐
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来源：网络
一些研究表明，在卵巢早衰动物和人的模型中，特别是在胶原存在的情况下，脐带间充质干细胞可以激活原始卵泡、提高卵巢功能，并减少卵巢细胞凋亡。有研究认为，脐带间充质干细胞通过影响促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、G蛋白偶联受体（GPCR）和胰岛素信号通路来降低卵巢颗粒细胞凋亡。并且脐带间充质干细胞通过调节参与抑制caspase-3诱导凋亡关键分子来减少卵巢细胞死亡。有报道称，脐带间充质干细胞能诱导生成血管生成生长因子，包括血管内皮生长因子、肝细胞生长因子（HGF）、胎盘生长因子（PGF）和转化生长因子-β1（TGF-1）。
除了上述间充质干细胞外，羊水干细胞、羊膜源间充质干细胞、胎盘间充质干细胞等也不同程度显示出治疗卵巢早衰、功能不全等疾病的潜力。
在各种动物模型和临床研究中，间充质干细胞显示出治疗女性卵巢疾病的巨大潜力，给不孕不育患者提供了希望。间充质干细胞通过调节各种分子生物途径发挥其独特作用，其中miRNA和外泌miRNA起到了至关重要的作用，更多靶向还有待进一步探索。利用间充质干细胞治疗卵巢早衰、女性不孕、卵巢功能不全等疾病还处在临床研究或早期临床试验阶段。其质量、剂量和作用途径仍需要仔细评估和研究。
随着对干细胞再生功能的持续探索，使许多我们束手无策的疾病看到了希望。女性卵巢的健康不但关系到生育能力，更与年轻的皮肤与充沛的活力息息相关。
后记
随着再生医学方面越来越深入的研究和逐渐广泛的应用，曾经遥不可及的驻颜回春将由干细胞移植带给您由内而外的青春活力。
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