干细胞外泌体显“奇效”，让患者得到有效缓解

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撰文｜摩西

编辑｜南风

异基因外周血干细胞移植 (PBSCT) 是治疗不同血液疾病和恶性肿瘤（如急性髓细胞白血病 (AML) ）的方法之一。虽然这种疗法较为先进，但移植物抗宿主病 (GVHD) 仍然是最常见和最严重的副作用。

GVHD分为急性和慢性两种形式。在异基因骨髓移植受者中，移植第一年慢性GVHD (cGVHD) 的累积发生率高达43.8±10%。接受同胞造血干细胞移植的患者中，cGVHD的累积5年发病率为57%。临床上，cGVHD主要涉及皮肤、肺、眼、肝和肌肉骨骼系统，其中皮肤也是最普遍和最早出现并发症的器官。

根据研究，皮肤cGVHD与炎症状态有关，抗炎剂仍是主流的治疗选择。

人间充质干细胞 (hMSC) 已在临床上用于治疗许多炎症性疾病。由其衍生的外泌体是天然细胞外囊泡，含有蛋白质、脂质和RNA。这些囊泡参与细胞间相互作用和通讯。根据外泌体的来源和微环境，它们可以发挥不同的作用，其中免疫调节是最重要的作用之一。

与骨髓或脂肪组织等其他来源相比，胎盘是更丰富的干细胞来源。在怀孕期间，胎盘是该过程中的免疫调节器官，因此该组织可能是同种异体干细胞来源的较佳选择。此外，胎盘间充质干细胞不表达导致同种异体移植排斥的 MCH II 类抗原。这些原因使胎盘成为分离间充质干/基质细胞的免疫特权组织。

细胞与分子医学杂志在去年报道了一例皮肤cGVHD，该病例接受人胎盘间充质干细胞 (hPMSC) 衍生的富含外泌体的细胞外囊泡 (EVs) 作为治疗选择。

(A) 纯化的细胞外囊泡的蛋白质印迹分析。(B) 纯化的富含外泌体的细胞外囊泡的透射电子显微镜图

患者是一名39岁的白人男性，6年前（2016年4月）被诊断为 M4型 AML。经过常规治疗并达到完全缓解后，他接受了来自相同供体（兄弟）的PBSCT（一次疗程）。移植后，他在预防性免疫抑制方案中出现急性胃肠道 (GI) GVHD，通过增加皮质类固醇和环孢菌素的剂量控制了他的症状和体征。不幸的是一年后，患者皮肤cGVHD开始，对体外光照（12 次）、他克莫司、伊马替尼和高剂量皮质类固醇治疗均没有反应。在此前的18个月中，患者每天接受5 mg泼尼松龙和18个月的环孢素治疗。

就诊时，在他的面部和其他部位发现了网状粉红色至紫色丘疹和斑块，并伴有炎症后色素过度沉着。此外，在他的头皮上检测到带有疤痕性脱发的白癜风/黑色素斑块。他的下肢也发现了牛皮癣样和湿疹样病变，并观察到背部和躯干广泛受累。他的前臂掌侧和腹侧出现色素沉着、脱发和多处糜烂和溃疡。此外，长期存在的纤维化导致皮肤溃疡，特别是腿部尤为明显。

此外，患者的cGVHD 从 II 级降至 I 级（轻度）。实验室评估发现单核细胞比率 (18%: 1229 个细胞/mm 3 ) 伴有正常的淋巴细胞和中性粒细胞计数、血红蛋白和红细胞沉降率 (ESR)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、碱性转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP) 增加) 和甘油三酯 (TG) (参见表 1 )。

患者皮肤慢性移植物抗宿主病。上图和下图分别代表治疗前后

如前所述，富含外泌体的细胞外囊泡是从人胎盘间充质干细胞中分离出来的，患者每周接受 4次治疗（2021年6月；移植后5年零2个月），对治疗耐受性良好，干预后未观察到副作用。此外，在治疗和随访期间未发现感染。病情变化在第三次注射后开始，在最后一次干预后的第15天，当患者开始感到病情发生显着变化时，对患者进行了更仔细的评估。如图2（最后一次注射后15天），皮肤色素沉着减少。此外，所述溃疡性损伤的频率和严重程度降低，伤口得到愈合。治疗后皮肤的僵硬和干燥得到显着改善。

结果表明，hPMSC 衍生的富含外泌体的EV治疗可以减少由皮肤 cGVHD 引起的体征和症状，特别是由皮肤干燥引起的色素过度沉着和溃疡。此外，由于治疗的抗炎潜力，皮肤炎症显着减少并且比其他表现更明显。

如上表所示，单核细胞18%下降到5%，具有临床意义。人间充质干细胞已被用于治疗接受造血干细胞移植的患者的GVHD。在之前的一项研究中，92名被诊断为R-aGVHD的患者被纳入其中，其中三分之二是耐药患者，三分之一是类固醇难治性病例。在第一次评估中，总体响应率为82%。

而这项研究报道的外泌体治疗皮肤 cGVHD 患者的 GVHD 病例，同样显示出了较好的疗效。随访观察4个月病情仍处于稳定期，没有复发。

间充质干细胞是开展临床较多的一类细胞，而其衍生的外泌体被再生医学领域视为无细胞医疗的候选。因其具有安全、容易储存等特点，正被广泛的用于伤口愈合、皮肤损伤修复、心血管病、糖尿病、新冠病毒病等的治疗中去，相信随着科研人员的不断探索，更多难治疾病将得以根治。

参考文献

1.ehrdad payandeh.Human placental mesenchymal stromal cell-derived exosome-enriched extracellular vesicles for chronic cutaneous graft-versus-host disease: A case report[j].Journalof Cellular and Molecular Medicine,2021,12(26):588-592.

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