202项儿科疾病干细胞疗法的临床试验分析，异体（间充质干细胞）逐渐成为主流
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撰文｜摩西、南风
编辑｜南风
在诊断和治疗技术快速发展的创新时代，免疫治疗、基因治疗和干细胞治疗代表了前沿的研究领域。干细胞疗法是指将健康的干细胞移植到患者体内，以修复病变细胞或重建功能细胞和组织。根据干细胞市场规模分析（2019-2025），干细胞可以治疗的疾病数量在2005年至2013年间增加了3倍[7]。
作为一项新兴技术，干细胞疗法已广泛应用于心血管疾病、癌症、脊髓损伤、帕金森病、免疫紊乱等疾病的预防和治疗中 [8,9,10,11,12,13,14]。未来，随着干细胞技术的发展，可治疗疾病的数量将不断增加，但干细胞治疗在儿科疾病的临床研究却鲜为人知。
细胞王国团队基于ClinicalTrials.gov数据库和ICTRP门户网站提供的数据，对使用干细胞技术治疗儿童疾病的注册试验进行了汇总分析，选择了2021年5月18日之前注册的临床试验。并将一些重要数据导出到Excel中，对每个试验的标题进一步区分，仅纳入所有受试者小于18岁的研究，排除了非干细胞治疗儿童疾病的试验。
我们通过检索在ClinicalTrials.gov和 ICTRP上确定了 8862 项注册试验。在排除参与者超过18岁的试验和与干细胞治疗儿科疾病无关的试验后，最终纳入了 202 项试验进行分析（下图）。
截至2021年5月18日在ClinicalTrials.gov和 ICTRP 上的选择流程图。
在符合条件的试验中，133项（65.8%）是单中心，39项（19.3%）是在单一国家-多中心进行的，16项（7.9%）是分散在多个国家的多中心。69个试验（34.2%）处于完成状态，其次是招募状态（22.3%），11个试验（5.5%）暂停，8个试验（4.0%）终止，8个试验（4.0%）被撤回。
根据申办国分析结果显示，美国以59项临床试验位居榜首，比第二名的中国多20项，英国位居第三。地区分布与国家排名一致，亚洲最高（43.6%），其次是北美（33.2%）和欧洲（18.8%）。
国家及地区的分布和分析
总体而言，试验完成后的5年累计结论发表率为33.9%。临床试验完成后，累计发表率呈逐渐上升趋势，12个月发表率8.7%，24个月16.0%，36个月24.5%，48个月28.3%。
累计发表率曲线图
与其他国家相比，欧洲和北美地区的国家开始试验的时间早于其他国家，非欧洲和北美国家的试验数量呈逐步增长趋势，并超过欧洲和北美（2013-2017年期间的美洲国家）。
此外，多中心试验的比例也明显更高。在干细胞来源信息方面，欧洲和北美的研究披露的信息较为完整，而其他国家进行的研究中有26.8%没有详细披露这些信息。
披露详细产品信息的西方试验比例明显高于其他国家进行的试验，并且联合治疗的比例也明显更高。在非欧美国家，超过一半的试验是由大学和医院赞助的。
我们根据所用干细胞的来源（自体或同种异体）对所有符合条件的研究进行分类。结果表明，同种异体和自体细胞的分布趋势基本相同（分别为41.1%和39.1%）。此外，2003-2007年同种异体干细胞的比例为66.7%，但从2008年开始趋于平稳。
不同研究年份的自体和同种异体干细胞的数量和百分比。
从来源器官和细胞类型来看，脐带血（UCB）来源的细胞使用最多，达到24.3%，其次是骨髓（BM）来源的细胞（20.8%），而脂肪组织和神经组织的比例最低，分别仅为2.5%。
细胞类型分析表明，造血干细胞（HSCs）所占比例最大，达到37.1%，其次是间充质干细胞（MSCs）（36.1%），而一些研究同时进行了两个或更多的细胞类型的组合，占1.5%（下图C）。
在给药方式中，静脉给药为39.6%，排名第一，明显高于其他给药方式（下图D)。
经过分析不难发现，间充质干细胞（MSCs）的试验次数呈逐渐增加的趋势，而其他细胞类型的试验次数相对稳定。2008-2012 年期间似乎是涉及MSCs研究的一个关键分水岭，从这一时期开始，针对 MSCs 的试验显着增加并趋于稳定。
此外，造血干细胞（HSC）属于从早期开始，就已广泛研究并在随后的一段时间内保持稳定的细胞类型。
细胞治疗临床试验的细胞类型转换分析
在202项试验中，共涉及14个疾病类别，排名前六位的疾病类别是VI（神经系统疾病）、XVI（围产期的某些疾病）、XVII（先天性畸形和染色体异常）、III（血液和造血器官的疾病以及涉及免疫机制的某些疾病）、II（肿瘤）和 IV（内分泌、营养和代谢疾病），具体参考下图。
这六种疾病类别占试验总量的82.3%（下图 A）。然后，我们进一步分析了六种疾病类别中每一种试验中使用的细胞类型。92.0%的儿童肿瘤试验使用了造血干细胞（HSC），作为另一种广泛研究的细胞类型，间充质干细胞（MSCs）在神经系统疾病、围产期的某些疾病和先天性畸形和染色体异常的试验中的应用相对较高（分别为 51.2%、75.9% 和 44.0%）。
不同疾病中疾病和细胞类型的分布
使用自体细胞的是出于对免疫排斥的考虑，但缺点也同样明显，包括细胞数量获取受限和制备周期较长。相比之下，同种异体细胞可以根据需要比较容易和定量制备，而质量控制是必不可少的 [40]。
通过分析发现，2018年到2021年间，使用异体干细胞的临床研究数量超过使用自体干细胞的研究数量，但世界各地的研究人员尚未就两种干细胞的优劣势达成统一意见。
胚胎组织；胎儿组织，如胎儿、胎盘、羊水和脐带，以及成人组织的某些部分构成了干细胞的主要来源 [41]。
造血干细胞是迄今为止最具根本特征的组织特异性干细胞，相关研究已开展了50 多年 [42]。近年来，间充质干细胞（MSCs）在疾病治疗中的应用越来越广泛。MSCs受到广泛关注的原因是，与其他干细胞相比，MSCs 无伦理问题，并且不会导致肿瘤的发生[43]。
我们根据时间序列分析结果，MSCs呈逐渐增加的趋势。在儿科疾病干细胞的临床试验中，最常见的干细胞来源是脐带血和骨髓[44,45,46]。
干细胞疗法作为一种前沿的疾病治疗方法，在世界范围内引起了广泛的研究热情。临床试验注册平台为研究人员及时了解该领域的研究进展提供了便捷的途径。作为生命健康领域研究的重要成员，特殊儿童群体值得特别关注。我们对在ClinicalTrials.gov和 ICTRP 门户网站上注册的儿童疾病的干细胞治疗进行了全面和系统的分析。
得出以下结论：
1.儿科疾病干细胞治疗领域的临床试验数量和质量均不足。因此，迫切需要更大规模、多中心和设计更好的试验。
2.需要更多的投资，例如促进行业作为合作者的参与，特别是在医院和大学赞助的临床试验中。需要进行生物制品和干细胞治疗的临床试验，实现临床试验结果的早期转化，让儿童尽快受益。
3.注册平台还需要督促注册方提高临床数据的完整性，提升注册试验的审核效率，以及联合研究人员自身的努力，缩短研究启动时间和最终研究结果报告的时间。从而为更多关注行业发展的相关人士，提供参考。
参考资料：
https://doi.org/10.1186/s13287-022-02903-2
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