无所不iPS? 德国学者最新综述 - iPS树突细胞(ipDC)，即将问世

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撰文｜摩西

编辑｜南风

真的是到了一个细胞技术更迭的周期吗？CAR-NK、CAR-M、iPS-CAR-NK、iPSc-MSC的兴奋劲还没过，iPS-DC(ipDC)又来撩。

近期，德国RWTH亚琛大学医院细胞和肿瘤生物学系和亥姆霍兹生物医学工程研究所的学者发表文章“Dendritic cells generated from induced pluripotent stem cells and by direct reprogramming of somatic cells”，阐述了通过诱导多能干细胞和体细胞的重编程（IPS）产生的树突细胞 (iPDC和iDC）的潜在价值。

以往树突细胞亚群仅在血液或淋巴器官中的少量存在，而ipDC与iDC克服了特定DC亚群的限制，是通过用一组特定的转录因子直接重编程体细胞获得的，这为在没有多能细胞作为中间体的情况下获得DC细胞，提供了一种崭新的途径。

该文章总结了当前用于生成 ipDC 和 iDC 的技术，以及生成的DC的类型和功能。小编摘取部分内容，供读者参考。

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树突细胞（DC）的功能及其分类

树突细胞 (DC) 是从骨髓中的造血干细胞发育而来，属于抗原呈递细胞，小编将其简化比喻成“，免疫战场的通讯兵”，DC 对于启动特定的免疫反应至关重要。DC分为两个亚群：浆细胞样DC (pDC) 和常规或经典DC (cDC)，进一步分为1型和2型cDC（分别为cDC1和cDC2 ）。

通过高维单细胞转录组分析的研究表明，两个DC亚群实现DC功能各不相同，例如：cDC1通过I类MHC将外源抗原呈递给CD8 T 细胞，称为交叉呈递；cDC2大量通过MHC II类将可溶性抗原呈递给 CD4 T细胞，并启动对入侵病原体的免疫反应；pDC产生大量的1型干扰素以应对病毒感染。

通常用于研究的DC是源自单核细胞 (moDC) 的DC，另一个DC来源是从CD34 +造血干细胞获得的DC。在过去几年中正在进行的许多DC疫苗研究显示了肿瘤特异性免疫反应、安全性和低毒性，但临床益处有限，需要进一步开发新的DC疫苗以优化治疗潜力。因此，IPS技术成为一个新的选择。

来自iPS细胞或直接重编程DC的方案

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通过IPS重编程获得的DC的优势

iPS细胞是使用一组特定的重编程转录因子（如Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4）对大量体细胞（如成纤维细胞或血细胞）进行重编程来获得。iPS细胞表现出与胚胎干细胞 (ES细胞) 相似的特性，可以作为克隆细胞群扩增得到非常高的细胞数量，然后分化成所需的细胞类型。

iPS 细胞的优势还在于其捕获了患者和疾病特异性基因图谱，这使其对疾病建模、化合物筛选和最终的细胞治疗具有特别的价值。此外，通过新的编辑技术，例如CRISPR/Cas9编辑，可以特别容易和快速地对多能干细胞进行基因改造，以赋予iPS细胞及其衍生的细胞所需的特性，例如匹配特定的HLA类型。

无可否认，从诱导多能干细胞（iPS 细胞）和体细胞直接重编程（iPDC，iDC；图1）获得的工程化DC，是一个较为理想的来源。

图1:成纤维细胞、DC和T细胞被重编程为诱导多能干细胞 (iPS 细胞)，并且iPS细胞经受定向分化为iPS细胞衍生的DC (ipDC)。成纤维细胞通过直接重编程（诱导DC，iDC）直接转化为DC。

iPS细胞定向分化为DC的过程。(A) iPS 细胞在没有饲养层的Matrigel上生长，并形成 3D细胞聚集体， (B) 称为胚状体 (EB)。然后，EB 分化为 (C) 造血内皮，造血祖细胞萌芽，并进一步分化为 (D) iPS 细胞衍生的 DC (ipDC)。

已有学者证实，在临床前小鼠模型中，从iPS 细胞中衍生出调节性DC（ ipDCreg）通过产生同种异体抗原特异性调节性T细胞来抑制同种异体移植排斥。

图示：iPS-DCregs 在体外和体内抑制T细胞增殖反应

来源：Cai, S., Hou, J., Fujino, M., Zhang, Q., Ichimaru, N., Takahara, S., Araki, R. et al., iPSC-derived regulatory dendritic cells inhibit allograft rejection by generating alloantigen-specific regulatory T cells. Stem Cell Rep. 2017. 8: 1174– 1189.

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CRISPR-Cas9基因编辑iPSC细胞衍生DC

CRISPR/Cas9 编辑在多能干细胞（包括iPS细胞）上的应用，为 ipDC 的临床转化提供了更多有利的机会。iPS细胞可以被 CRISPR/Cas9 基因校正，从而获得克隆iPS细胞群，例如 ipDC，并用于研究和医学治疗。

患者来源的诱导性多能干细胞（iPSC）可用于自体细胞的替代。但是，对于许多遗传性疾病，在治疗前可能需要对细胞进行基因修复。CRISPR/Cas9技术成为很有用的工具。

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小结与展望

随着iPS细胞的大规模和自动化生产，可以期待更多关于使用ipDC的疾病建模和化合物筛选的研究。ipDC 和 iDC 有望克服特定DC亚群的限制，很好的保留了患者和疾病特异性的基因图谱，这为研究疾病中的DC及其在医学治疗中的应用，开辟了新的视角。

其次，iPS细胞可以特别容易地通过 CRISPR/Cas9 编辑进行修饰，以引入或修复突变，赋予 iPS 细胞及其衍生的 ipDC 所需的特性。iPS细胞本质上是不朽的，可以作为克隆细胞群扩增到非常高的细胞数量，然后分化成所需的细胞类型，例如ipDC，用于研究和医学治疗。

相信未来会有更多的ips来源的免疫细胞和干细胞产品被开发出来，造福人类。

参考资料：

https://doi.org/10.1002/eji.202149550

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