继魏则西免疫治疗“滥用之殇”六年后，重新了解（DC）树突细胞的发现史
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撰文｜摩西
编辑｜南风
来源｜细胞PRO
前言 /
上一篇给大家介绍了NK细胞的发现史，不知道大家看完后是否会有“蝴蝶效应”的感觉，人类对未知世界的更近一步，很有可能会带动一个全新的研究领域。不少人因为6年前的魏则西事件后，对于DC细胞以及围绕其发展的免疫治疗存在一定的误解，那么，小编就借着本文带读者重新认识这种免疫细胞——DC细胞（树突状细胞）。
看到DC细胞不要惊慌，DC细胞并不是某种很少见的“小众”细胞，它的中文名称叫树突细胞，先了解这个细胞是怎么被发现的。
树突状细胞（dendritic cell，简称DC细胞），也被称为树突细胞、树状细胞。其实通过树突细胞的图片我们也可以理解为什么它会称作“树突”细胞。树突细胞周围有一圈像树枝形状的突起，相信大家看到这里可能会想，这个细胞是不是有点长得像神经元？
这两种细胞确实有着相似的部位，但是树突细胞和神经细胞并没有什么特殊的关系，只是自然界中两个恰巧长得有点类似的小小细胞。不过需要注意的是，树突细胞的树突是在细胞成熟时才会形成的，未成熟的树突细胞并没有树突样的突起，并且吞噬的功能也不是很强。而且未成熟的树突细胞一般是在吞噬了抗原或受到某些因素刺激后，便会分化出许多树突样突起，成长为成熟的树突细胞。
最早有不少人认为树突细胞是被拉尔夫·斯坦曼发现的，但是其实并不是，拉尔夫·斯坦曼给树突细胞命名为“dendritic cell”。而真正发现DC细胞的是保罗·兰格尔翰斯，不过那时候保罗并没有把这个细胞称作树突细胞，而是叫做朗格汉斯细胞。
上图就是皮肤组织表皮上的朗格汉斯细胞。朗格汉斯细胞（Langerhans cells），也称为兰氏细胞，主要分布于皮肤和黏膜中，也会出现在血管周围的乳状真皮和其它一些上皮组织中。当时保罗在21岁就读医学院期间，他在人类皮肤样本进行染色时发现了这种细胞，但是由于这类细胞的树突状结构，让保罗误以为它是神经系统的一部分（果然不止咱们普通老百姓会被这细胞的外表给骗了），所以将这类细胞命名为朗格汉斯细胞。后续研究证实保罗发现的朗格汉斯细胞其实就是树突细胞。不过后面也保留了朗格汉斯细胞的称呼，一般皮肤中的树突细胞特称为朗格汉斯细胞。这下大家再看到树突细胞、朗格汉斯细胞、兰氏细胞（就是朗格汉斯细胞）等称呼，不会再被绕晕了。其实说的都是一种细胞。
拉尔夫·斯坦曼在1973年发表的一篇文章中提出了树突细胞的概念。他提到在小鼠的外周淋巴器官发现了一种新型细胞——树突细胞。拉夫尔研究了树突细胞在后天免疫系统中的运作机制。2011年拉夫尔因树状细胞的发现被授予了诺贝尔生理学或医学奖，和他共同获奖的是布鲁斯·比尤特勒和朱尔斯·霍夫曼。由于拉尔夫在2011年诺贝尔委员会公布得奖名单的三天前病逝，因此拉尔夫也成为五十年来第一位去世后仍获诺贝尔奖殊荣的科学家。
（从左到右分别为布鲁斯·比尤特勒、朱尔斯·霍夫曼和拉尔夫·斯坦曼）
介绍了关于树突细胞的发现及由来，那么树突细胞到底有什么功能？可以重要到获得诺贝尔表彰？拉夫尔不仅发现了免疫系统中存在的树突状细胞，并且发现了其激活和调节适应性免疫的独特能力，这一功能体现在免疫反应的后期阶段，微生物就是在免疫阶段后期被机体清除出体外的。
拉夫尔在发现树突细胞后，通过试验发现树突状细胞具有激活T细胞的独特能力，可以使T细胞在适应性免疫中产生对许多不同物质的免疫记忆。正是如此，拉夫尔和其他科学家的进一步研究表明了先天免疫反应产生的信号和树突状细胞感应到的信号可以控制T细胞的激活。这个发现揭示了免疫系统能够对致病微生物做出反应，并且可以同时避免对身体自身的内源分子进行攻击。
（图片来源：Mattias Karlén. 2011 The Nobel Committee for Physiology or Medicine）
2021年12月份最新发表在《科学报告》上的一篇文章报道了CXCR4拮抗剂通过对浆细胞样树突细胞的免疫调节，降低了小鼠同种异体心脏移植的排斥程度。异体组织及器官移植后，特异性调节T细胞（Treg细胞）对移植后的体内长期生存接受程度至关重要。本篇文章的研究团队使用雷帕霉素（mTOR抑制剂）和普乐沙福（CXCR4拮抗剂）对Treg细胞进行抑制，发现这二者的联合使用可以延长同种异体移植的存活率。他们同时发现普乐沙福对浆细胞样树突细胞有依赖性相关。正是由于体内的浆细胞样树突细胞的耗竭导致依赖普乐沙福调节的Treg细胞数量增加，从而提高同种异体移植的存活率。因此他们认为浆细胞样树突细胞也有望成为一个免疫治疗的靶点。
下图即为普乐沙福加雷帕霉素治疗的结果图，结果表明二者联合使用可降低同种异体炎症反应并延长心脏同种异体移植后的存活期。图B为小鼠生存曲线，表明与仅雷帕霉素相比，普乐沙福加雷帕霉素治疗治疗导致更长的同种异体移植物生存期（p <0.001）。
2021年1月份《自然通讯》上发表一篇文章同样研究了树突细胞在关节炎的治疗作用。白细胞免疫球蛋白样受体TARM1可以通过FcRγ关联在体外刺激巨噬细胞和中性粒细胞。研究发现TARM1在类风湿关节炎的小鼠模型中含量较高，通过抑制TARM1的表达，模型小鼠的关节炎也被抑制。而且研究团队发现TARM1基因敲除小鼠的骨髓细胞GM-CSF诱导的树突状细胞（GM-DCs）的抗原表现能力受损。因此他们认为TARM1是树突细胞成熟的重要刺激因素，可以成为治疗自身免疫疾病的良好靶标。
下图c可以看出对照组和TARM1抑制小鼠关节炎发病的严重程度。图d为小鼠发炎关节的代表性组织病理学切片。
由此可见，树突细胞的发现重要意义在于它为免疫系统的激活和调节提供了新的见解，同时这一发现可以用于开发预防和治疗疾病的新方法，例如优化疫苗，通过刺激免疫系统来对肿瘤进行攻击等等。这些发现还可以帮助科学家们更进一步了解为什么免疫系统会攻击我们人体自身的组织，从而为找到炎症疾病或者免疫性疾病的新治疗方法提供线索。
经过科研人员在动物模型的研究中，对于树突细胞了解的逐步加深，将其进行体外细胞因子诱导后，对于一些肿瘤的治疗有着积极意义。在临床研究中发现共培养的DC和CIK(DC-CIK)细胞具有高效的抗肿瘤活性,患者的生存时间明显延长。因此围绕树突细胞的肿瘤生物免疫疗法，也成为抗肿瘤治疗研究的热点。
在国内的实用临床免疫学杂志上发表的一篇题为《自体DC-CIK细胞联合培美曲塞治疗老年非小细胞肺癌的疗效与安全性》的报道中，研究人员对47名65～79岁的老年晚期ⅢA～V期非小细胞肺癌患者，采集自体外周血进行体外诱导扩增DC细胞和CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞杀伤肿瘤活性具有非主要组织相容性复合体限制性,对多种肿瘤均具有杀伤活性），联合培美曲塞二钠治疗。
结果显示，联合治疗组中性粒细胞降低发生率明显低于单纯化疗组，胃肠道反应发生率也明显低于单纯化疗组。联合治疗组具有更好的临床获益及更少的不良反应，并且具有更高的生存质量。
最后既然说到DC-CIK这种免疫疗法，难免会有一些人不约而同的想到魏则西事件，2016年“魏则西”“滑膜肉瘤”“免疫治疗”“百度竞价”“莆田系”“武警北京总队第二医院”……这些词汇成为那个时段最热门的词汇。其实事件的一部分原因，要归咎于当时混乱无序的行业。但免疫细胞治疗技术的发展，却一直蓬勃向前，今年两款CAR-T细胞产品的获批上市足以管中窥豹。
随着人们对于自身的了解，以及对于以细胞为核心的再生医学技术的认知不断提高，监管政策也不断在完善。诸如魏则西事件的免疫细胞治疗的滥用之殇，大概率上不会再重演。而终结癌症的号角已经吹响，更多围绕免疫细胞的抗癌策略及药物正逐步走向临床前沿，我们翘首以盼。
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