有理有据：全病程记录干细胞治疗COVID-19急性呼吸窘迫综合征1例
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撰文｜摩西
编辑｜南风
声明｜本文仅作为公益科普，拒绝商业用途的转载，亦不构成任何建议。
细胞王国·作者/ 摩西
细胞生物技术公益科普者
推广生命科学的通识认知
感染新冠病毒引起的并发症之一是急性呼吸窘迫综合征（ARDS），也称成人呼吸窘迫综合征。该症状是一种炎症状态，拥有混合属性的炎症细胞浸润，肺泡-毛细血管屏障破坏，严重的浮肿，低血氧症和肺密度增加。先前的实验研究表明，气管内或静脉注射间充质干细胞可以减少肺部炎症，加速肺修复，恢复肺泡液体清除，并改善动脉充氧作用。
2022年11月22日发表在《Medicina》杂志上的一篇题为“Effectiveness of Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19-Induced ARDS Patients: A Case Report”文章中，来自韩国元洲医学院的研究者，完整的报道了一例高龄的新冠病毒感染者接受间充质干细胞移植的过程。
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病例及治疗过程介绍
2020年3月3日，一名有糖尿病、高血压、脑梗塞和高血脂症病史的73岁男子因发烧和疲劳来到元州医学院肺科。他最初的血压和脉搏率均在正常范围内，体温为摄氏37.7度。身体检查没有显示特定的症状。肺听诊显示正常的呼吸声，胸部放射线摄影法显示两个下肺区呈毛玻璃状混浊。
实验室检测显示白细胞(5.14×109/L)、淋巴细胞(1.34×109/L)、降钙素原(0.07ng/mL)、高C反应蛋白(7.16mg/dL)和肌酸酐(1.41mg/dL)水平。经RT-PCR确认2019冠状病毒疾病呈阳性反应。开始用氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗。
在入院的第4天，病人出现了38.6°C的发烧，需要通过鼻腔高流量系统补充氧气(呼吸急促: 40L/min，Fio 2:30%) ，并且CRP水平增加到28.1mg/dL。
第5天，发热下降至37.0°C，呼吸短促加重。患者发展为ARDS（PaO2/FiO2：108.0毫米汞柱）。胸部X线片显示下肺野模糊度增加（下图）。病人接受了气管插管并使用了呼吸机。
住院第6天胸片显示两肺下野模糊（红色箭头）。
第6天，血压下降（60/48 mmHg），考虑感染性休克。使用强心药后，血压恢复正常，静脉注射丙种球蛋白。第7天停用正性肌力药物。
第9天，持续发热38.3°C，考虑到细菌重复感染，加用头孢吡肟和替考拉宁。
第14天，虽然使用了高氧(Fio 2:90%) ，但低血氧症(Pao 2:54.1)加重。胸部放射线摄影法显示两个下肺意识朦胧，左下肺肺野占优势。继续进行高压机械通风，同一天静脉注射类固醇。
从第19天开始尝试断掉呼吸机，但是没有成功。
第28天，PaO2/FiO2比值为134.4mmHg，进行气管切开术。
实验室检查显示门冬氨酸氨基移换酶(AST)(27 U/L)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(32 U/L)、肌酸酐(0.9 mg/dL)、总胆红素升高(1.42mg/dL)、CRP(3.46mg/dL)和白细胞增多(16.72×109/L)正常。
当天进行间充质干细胞（MSC）移植。
MSC移植后未观察到早期不良反应，包括过敏反应。骨髓间充质干细胞移植后3天，行胸部CT检查，结果显示双肺毛玻璃样阴影(GGO) ，实变，右上叶空洞(下图)。
在移植间充质干细胞第3天进行的胸部 CT 扫描显示肺实变(a)和右上叶(b) ，以及两个肺部毛玻璃不透明 (C，D)。每个发现都用红色箭头表示。
MSC移植后的第5天，CT检查发现有眼球偏斜的癫痫发作，疑似大脑前动脉区梗死。然后加入阿司匹林以防止进一步梗死。通过磁共振成像证实了这一点。
MSC移植后的第7天，胸部X线片显示双侧下肺野毛玻璃样轻度消退（下图）。
MSC移植后14天，患者在PEEP时机械通气：6CmH 2O和压力支持模式（压力设定值为6cmH2O，FiO2值为0.4。PaO2/FiO2为249.5mmHg），氧饱和度为97.7。胸部X线片显示两肺下野毛玻璃轻度消退。
MSC移植后第25天撤呼吸机。在给药后的第28天，高流量鼻腔输氧应用于患者，流率为30L/min，FiO2:0.4。PaO2/FiO2为279.4 mmHg，氧饱和度为98.2% 。
间充质干细胞移植术后随访当天的呼吸支持、调查的结果、动脉血中含氧量分析和观察到的不良事件
RT-PCR检测结果为阴性，第106天胸部CT显示双侧肺毛玻璃（GGO）减少，实变减少，右上叶有空洞（下图）。患者被转移到康复科进行呼吸康复治疗，
MSC移植后110天出院，患者出院后到护理医院就诊。出院1个月后因不明原因的急性肾损伤死亡，事后分析或是患者高龄病伴随多种慢性疾病。
骨髓间充质干细胞移植后第106天的胸部CT扫描显示，与前一次CT扫描相比，右肺上叶没有空洞（A）和肺实变（B），双肺毛玻璃样减少（C，D）。
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结果讨论
目前尚无特效的新冠病毒病治疗方法。虽然轻度病例可能需要支持性治疗，但严重病例已使用批准或实验性疗法进行治疗。这些药物包括用于预防和治疗疟疾的氯喹、联合治疗艾滋病病毒的洛匹那韦/利托那韦、雷米替韦和法匹拉韦以及托珠单抗（IL-6拮抗剂）。根据感染的严重程度或阶段，这些药物的各种组合已被引入，并在各国的治疗指南中使用。
近年来，细胞疗法已被引入ARDS的临床前研究。几种细胞类型，包括胚胎干细胞，诱导多能干细胞，MSC，肺上皮祖细胞以及内皮祖细胞，已被认为是细胞疗法潜在的候选。同种异体间充质干细胞适用于需要快速治疗的适应症，包括 COVID-19引起的成人呼吸窘迫综合征。
正在进行使用MSC的几项临床试验，如1期临床试验(NCT 04252118) ，1/2期临床试验(NCT 04288102)和2期临床试验(NCT 04269525)。冷等报道7例2019冠状病毒疾病肺炎患者在输注间充质干细胞后没有发生早期或晚期不良事件并改善了功能结果。Liang 等描述了MSC治疗后重症患者的生命、临床和化验检查所见恢复正常的情况。
有几种机制可以解释间充质干细胞的功效。间充质干细胞通过分泌几种具有抗炎、免疫调节、促血管生成、抗纤维化、抗菌和结构修复能力的旁分泌物质来刺激组织修复和再生。值得注意的是，间充质干细胞通过调控T细胞生长、调节B细胞活性和抑制树突状细胞成熟而表现出免疫调节特性。此外，在脓毒性肺部炎症模型中，MSC 通过分泌前列腺素E2促进白细胞介素-10的产生，而重新编程巨噬细胞。
在本项研究中，给予患者MSC移植后，没有发现即时或延迟的不良事件。此外，临床症状、体征和化验检查所见，血氧饱和度有所改善。最近的一份系统综述报告指出，基于细胞的治疗可以降低死亡率，提高康复率。特别是，14项入选研究中有12项报告干细胞输注后 PaO2/fio2比率增加，14项入选研究中有7项报告氧饱和度增加，17项研究中有15项显示对比肺部图像改善。此外，14项研究中有11项表明在细胞输注后停止了氧支持(插管或 ECMO)。在系统综述的登记研究中，有27项没有报告任何不良事件。
通过这一病例报告的结果表明，从静脉注射骨髓间充质干细胞是安全和可接受的，并且可以为危重病人带来有利的结果。然而仍需大型随机对照试验证明 MSC治疗这种疾病的潜力。
参考资料：https://doi.org/10.3390/medicina58121698
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