《细胞》：间充质干细胞对新冠造成的器官损伤和细胞因子风暴具有治愈作用
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导语 / Introduction
越来越多的临床观察表明,细胞因子风暴与新冠病毒病（COVID-19）的严重程度相关，也是导致患者死亡的重要原因。细胞因子风暴涉及T细胞和巨噬细胞的广泛增殖和过度活跃以及促炎细胞因子的过量产生。
所以，如何控制细胞因子风暴的发生，一直是医学界较为头疼的难题。最近，在知名学术期刊《细胞》杂志上的一篇综述中，研究者结合了大量的临床前与临床研究数据，建议将间充质干细胞（MSC）作为新冠病毒病的临床管理方案。并且认为，MSC对新冠病毒引起的器官损伤和细胞因子风暴具有治愈的潜力。
撰文：摩西
编辑：南风
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来源：摩西聊科技
干细胞具有自我更新和多向分化潜能等特性。目前，干细胞疗法是一种令人兴奋和有前途的治疗方法，可以治疗过去被认为无法治愈的多种疾病。预计在医学上使用间充质干细胞 (MSC) 进行治疗将使很多疾病摆脱无药可医的窘境。早先已有多个研究证实，利用MSC的免疫调节潜力，可以对抗COVID-19 并平衡细胞因子风暴。
在COVID-19疾病中，急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是致死的主要原因。其主要特征是细胞因子风暴，这是一种由免疫细胞释放细胞因子和趋化因子引发的不受控制的炎症反应。
细胞因子风暴就像蝴蝶效应导致的龙卷风
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感染COVID-19后，促炎因子异常释放导致肺上皮和内皮细胞凋亡和血管渗漏、肺泡水肿和缺氧。ARDS 是由促炎因子（例如 IL-6、IL-8 和 IL-1）不受控制地释放引起的。在大多数COVID-19重症患者中，免疫系统功能不正常会增加导致细胞因子风暴的发生的概率，例如IL-2、IL-6、集落刺激因子和TNF，最终导致死亡。此外，它也是由趋化因子和活性氧释放引起的，例如CCL-2、CCL-5、IP-10 和 CCL-3。
引发COVID-19问题的SARS-CoV-2 是一种属于冠状病毒科的β冠状病毒，在其表面的刺突糖蛋白，它与肺泡上皮细胞、内皮细胞以及心脏和肾脏细胞上的血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体结合。在与受体结合后，病毒进入细胞的细胞质以释放其遗传物质。遗传物质 (RNA) 复制并产生新的病毒后代，大量的病毒使细胞破裂而传播到其他细胞。病毒复制期间会引发上述的一系列炎症反应，而多数细胞因子风暴的发生，与机体调节免疫的能力下降相关。
冠状病毒结构。图中显示了该病毒的表面蛋白（刺突蛋白（S-Protein）、包膜蛋白（EV-Protein）和膜蛋白（M-Protein））、核苷酸。
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来源：参考资料[12]
在COVID-19中患者最常见的症状，伴有发热、咳嗽、呼吸困难、头痛、肌肉和骨骼疼痛、咯血、腹泻和恶心等。在SARS-CoV2 病毒总感染病例的10-20%中，可能引起间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，老年人群中发生概率较高。SARS-CoV2病毒并不局限于呼吸道，而是还侵犯中枢神经系统并诱发许多神经系统疾病，而且可能同时侵犯多个器官，导致多器官衰竭。
间充质干细胞 (MSC) 拥有独特的免疫调节功能，可通过分泌多种旁分泌因子发挥免疫调节作用。在一项研究中，将脐带来源的干细胞输注到患有ARDS和细胞因子风暴的患者体内会产生更好的临床结果。在另一项研究中，将MSCs植入一名患有严重脑部和多器官感染并因 COVID-19导致心脏骤停的患者体内。据报道，MSCs移植对受感染的器官和严重感染具有治愈作用。
注射间充质干细胞 (MSC) 对患者肺部的影响。MSC会减少白细胞介素10、12和MCP-1的分泌。减少这些炎症因子的分泌可预防 COVID-19 引起的肺部和呼吸系统疾病。
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来源：参考资料[12]
细胞因子
细胞因子是具有免疫调节和效应功能的糖蛋白或小分子多肽的统称，包括不同基因结构的生长因子、趋化因子或白细胞介素。细胞因子可以刺激细胞增殖，区分细胞通讯，并根据靶细胞类型来调节免疫反应。
当细胞因子与受体结合后，通过触发细胞内信号的传导改变基因转录。细胞因子中最大的一类是趋化因子，有近44个成员，在调节免疫系统方面发挥着各种作用，例如白细胞的募集和运输。在整个运输机制中的任何失调都可能导致过度炎症。
表1：各种细胞因子及其作用方式。
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来源：参考资料[12]
COVID-19与细胞因子风暴
当病毒入侵，宿主的免疫系统在对SARS-CoV-2病毒进行反击时，过度活跃的免疫反应导致过度炎症，俗称“细胞因子风暴”。据笔者所知，细胞因子风暴或细胞因子释放综合征没有普遍接受的定义。在一项研究表明，细胞因子风暴是由感染和药物引起的全身炎症引起的，通常会导致免疫系统过度激活和促炎细胞因子的释放。当释放细胞因子对宿主细胞有害时，就会发生细胞因子风暴。失调的细胞因子会损害肺部的健康细胞，并进一步扩散到心脏、肾脏、血管和其他器官。
在细胞因子水平升高的疾病中可以很容易地识别出细胞因子风暴。一个复杂的问题是因为一些细胞因子有助于控制感染，但同时也是有害的。细胞因子浓度可能因病因和针对它的治疗方法而异。《美国呼吸与重症监护医学杂志》上的一项对严重COVID-19疾病的炎症反应的特征的研究中，发现重度COVID-19患者的IL-1β、IL-6和 sTNFR1水平高于轻度感染COVID-19的患者，但IL-10水平较低。血清中IL-6和TNF-α的水平可以考虑用于指导COVID-19患者的治疗和临床管理。
COVID-19患者血液中的相关细胞因子的特征。诊断为COVID-19的患者的IL-1β循环水平升高（图A)，COVID稳定组和COVID ICU组的血浆IL-1β存在显着差异（分别为13.7 ± 5.8 pg/ml和40.8±10.4 pg/ml；图A). COVID ICU组患者与CAP ICU组患者之间也观察到显着差异。
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巨噬细胞和肥大细胞等多种免疫细胞负责分泌促炎细胞因子IL-1、TNF-α、IL-6、GSCF、IL-7、MIP1A、IL-2和IP10，以及趋化因子如CCL-2、CCL-3、CCL-5、CXCL-8、 CXCL -9和CXCL-10，调节体内的先天免疫反应。这些促炎细胞因子的异常分泌吸引了T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞，包括更多的免疫细胞从循环系统进入感染部位。
被招募的免疫细胞大量破坏内皮细胞间的相互作用，导致毛细血管和肺泡受损，并破坏血管屏障，发生严重的肺损伤。 例如TNF-α和IFN-γ不受控制的分泌可能导致发烧、疲劳、血管渗漏和肺损伤；而另一种必需的细胞因子IL-6可引起凝血渗漏、补体系统激活并引起血管渗漏。
干细胞疗法
与其他治疗策略相比，MSC更具吸引力。MSCs 释放的因子使它们能够在较长时间内保持对排斥机制的调节作用，从而发挥治疗效果。如下图所示，MSC通过表达抗炎细胞因子、抑制炎性T细胞增殖和抑制单核细胞成熟发挥抗炎和免疫调节作用。人间充质干细胞的特性，如产生促进血管生成、新血管形成和细胞存活的旁分泌因子VEGF（血管内皮生长因子）、FGF（成纤维细胞生长因子）和HGF（肝细胞生长因子），使得多年来，它们一直是细胞疗法的优秀候选者。MSC已用于多项试验，有报道显示，有2000多名患者已接受了自体或同种异体的MSCs来治疗各种疾病。
不同类型的干细胞调节免疫系统以防止细胞因子风暴。
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来源：参考资料[1]
近年来的对MSC的研究着重于旁分泌特性和释放含有mRNA、调节分子、生物活性分子的细胞外囊泡以及调节物质整体产生的机制，而不是MSC对细胞的直接分化和替代。间充质干细胞有望用于生成多种器官和治疗多种疾病。修饰MSC的基因组可以提高其存活率、生长因子分泌和迁移。MSCs可以调节免疫系统，导致免疫细胞产生不同的反应。它们可以抑制 T细胞的细胞毒性和增殖。
表2：用于治疗各种疾病的干细胞及其作用方式。
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来源：参考资料[1]
减少“细胞因子风暴”的干细胞疗法
由于COVID-19的新变种Omicron导致在全球范围内的感染正在增加，现在是时候找到除疫苗之外的完整治疗方法来预防COVID-19。许多研究正在探索干细胞抑制细胞因子风暴的作用。与COVID-19和细胞因子风暴相关的各种研究表明，COVID患者的细胞因子水平根据疾病的严重程度而有所不同：新冠状病毒负荷较低的患者表达的炎症细胞因子水平较低，表皮生长因子 (EGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和血管内皮生长因子 (VGEF) 水平较高；而高负荷新冠状病毒患者表达更高水平的促炎细胞因子。
干细胞疗法中的MSCs疗法是治疗各种疾病的有效疗法，COVID-19就是其中之一。MSCs 有许多细胞表面标志物，赋予其在受损组织中的免疫耐受性和免疫调节特性以及再生和恢复活力的特性。
间充质干细胞 (MSCs) 对多种肺部疾病的作用。COPD（慢性阻塞性肺疾病）、PAH（肺动脉高压）、ARDS（急性呼吸窘迫综合征）、BPD（支气管肺发育不良）和 IPF（特发性肺纤维化）
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来源：参考资料[6]
以HIV-1病毒为例，该病毒的特点是新形成的CD4+T细胞耗竭，导致出现严重的免疫缺陷。MSC 最重要的功能是通过减少CD8+T细胞的活化和增强CD4+的有效性来帮助恢复宿主免疫T细胞。另一方面，全世界每年有50 万人死于HBV 相关肝病或肝细胞癌。接受人骨髓间充质干细胞治疗的终末期肝病患者的肝功能得到改善。在流感引起的急性肺损伤 (ALI) 中，MSCs 在免疫系统中的调节机制已逐渐明确。
如下图所示，在COVID-19 患者体内注射间充质干细胞 (MSCs) 可减少白细胞介素和炎症因子的分泌，从而防止SARS-CoV-2进一步感染，从而可以作为一种可行的替代治疗方案。
间充质干细胞 (MSC) 疗法对 COVID-19 患者的影响。
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来源：参考资料[6]
MSC具有来源广泛、规模化生产和较少的社会和伦理问题等优势，可加速投入到临床治疗中。MSCs可能会激活免疫系统，以防止细胞因子、趋化因子和反应性免疫细胞的过度释放，从而促进内源性修复。在一项研究中，研究人员进行了10xRNA 测序，以了解MSCs对COVID-19 的作用机制。在MSC中，与其分化的后代相比，ISG（干扰素刺激基因）在抵抗病毒感染方面发挥了重要作用。
ISG 在人类干细胞中的发挥抗病毒活性
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来源：参考资料[7]
MSC可以通过释放各种细胞因子和抗炎因子（包括TGF-β和前列腺素E2 (PGE2)）来抑制过度活跃的免疫细胞的作用。此外，MSCs 可以增强淋巴细胞和调节性树突状细胞的产生，以增强其抗病毒特性，最终减少促炎细胞因子（如IL-6、IL-8 和TNF-α）的释放。MSCs 还可以通过减少炎症来保护肺泡上皮细胞，并通过调节肺微环境和抑制肺纤维化使肺功能正常化，再生健康的肺实质细胞。
许多来自MSCs的具有药理作用的分泌因子可用于治疗COVID-19，以防止促炎细胞因子的分泌，从而减少细胞因子风暴的发生。除了调节免疫系统外，MSC 还会阻碍单核细胞分化为树突状细胞 (DC)，下调炎性细胞因子和上调调节性细胞因子。根据最近来自中国首都医科大学附属北京佑安医院的研究者发表的一项COVID-19患者的间充质干细胞治疗的研究，十名患者中有七名接受了临床级同种异体MSC的静脉输注，而其他三名患者则接受了生理盐水作为安慰剂。安慰剂治疗组的 3 名患者中有 2 名出现 ARDS 或在 14 天后死亡，而其余7名接受MSC治疗的患者达到康复。
重症COVID-19患者的胸部(CT)图像。入院时未观察到肺炎表现。入院7天，双侧多叶出现磨玻璃样影和肺炎浸润。入院第8天日进行间充质干细胞移植，入院12天时全肺肺炎侵袭。入院第19天，肺炎浸润基本消退。入院第21天，病情恢复较好，仅残留少量局部磨玻璃影。
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来源：参考资料[9]
研究者将MSC治疗组与安慰剂组进行比较，治疗组全身炎症明显减少，CRP水平降低10倍，TNF-α水平降低，IL-10水平升高。此外，COVID-19患者在MSC移植后血清促炎细胞因子TNF-α水平降低和抗炎细胞因子IL-10升高，表明细胞因子风暴得到有效调节 。
MSC的可能作用机制。MSCs 通过与来自先天性（DC，途径2-4；NK细胞，途径6）和适应性免疫系统（T细胞，途径1和5）的细胞相互作用来发挥它们的免疫调节作用。MSC抑制TNF-α分泌和促进IL-10分泌可能影响DC成熟状态及其功能特性，导致免疫反应偏向抗炎/耐受表型。或者，当MSCs存在于炎症微环境中时，它们会抑制TH1和NK细胞分泌IFN-γ，并增加TH2细胞分泌IL-4，从而促进TH1→TH2。很可能MSCs也通过直接的细胞间接触以及分泌因子来发挥它们的免疫调节作用。
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来源：参考资料[10]
小结
目前正在开展的干细胞临床研究中，MSCs受到较多的关注。在此期间，因其与生俱来的免疫调节作用，使我们在面对COVID-19和细胞因子风暴时，多了一种有治愈可能的选择。如果能将MSCs的来源和治疗程序标准化，将有更多人受益于干细胞治疗。MSC的更多令人惊讶的临床作用等待着我们去开发利用，临床前证据表明MSC可以增强抗菌过程并调节过度活跃的免疫反应，从而减少急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)对人体造成的伤害。
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