全球首个！间充质干细胞药物上市获FDA受理

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撰文｜摩西

编辑｜南风

声明｜本文仅作为公益科普，拒绝商业用途的转载，亦不构成任何建议。

导语 / Introduction

用不好MSC，就将MSC送到了“鄙视链”顶端的说法，实际上是将生产细胞和应用细胞混为一谈。观察行业多年，发现初级玩家只关注做细胞，而高阶玩家不仅关注生产，他们更看重如何去为细胞的转化赋能，回过头来反哺研发到落地路径上的短板。那些吃不到“葡萄”就喊酸的从业者以及研发者，要警惕术的平庸，和道的退步……看着国外MSC上市的步伐，我们要奋起直追咯。

Remestemcel-L 有望将成为美国FDA批准首个同种异体“现货”间充质干细胞药物，以及首个针对12岁以下 SR-aGVHD 儿童的疗法。

纽约时间2023 年3月7日（GLOBE NEWSWIRE）—— 炎症性疾病同种异体细胞药物的全球领导者Mesoblast Limite公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）办公室Therapeutic Products (OTP) 已接受公司重新提交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗患有类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）的儿童的间充质干细胞药物-remestemcel-L。FDA 认为该公司重新补充提交的资料完整，并将处方药用户费用法案 (PDUFA) 的目标日期定为2023 年8月2日。

早在2020年 美国食品和药物管理局（FDA）就已批Mesoblast 公司研发的同种异体细胞疗法（remestemcel-L）的新药IND和同情用药，该疗法通过静脉输注给药，用于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的治疗。

remestemcel-L是一种同种异体捐赠骨髓来源的间充质干细胞(MSC)，具有免疫调节作用，能下调促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生，来对抗与多种疾病相关的炎症过程。

“在过去的两年里，我们一直在不懈努力，以解决FDA先前提出的问题。我们期待在审查期间与FDA密切合作，旨在使 remestemcel-L成为SR-aGVHD 儿童的一种治疗方法，”Mesoblast 首席执行官 Silviu Itescu 说。

严重的SR-aGVHD（类固醇难治性急性移植物抗宿主病）的生存结果在过去二十年中没有改善，SR-aGVHD 是治疗血癌和其他疾病后同种异体骨髓移植后产生的并发症。目前仍然缺乏针对 12 岁以下儿童的任何合法的治疗方案，这意味着迫切需要一种能够改善惨淡生存结果的疗法。

如果remestemcel-L获得 FDA 批准，这将是第一个在美国获得批准的同种异体“现货”间充质干细胞药物，也是第一个治疗12岁以下 SR-aGVHD 儿童的药物。

间充质干细胞的抗炎和免疫调节机制

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来源：参考资料[10]

Mesoblast Limite补充材料包含以下新信息：

• 在3期试验中登记的儿童的至少四年的长期生存数据；

• 高风险疾病活动期使用remestemcel-L 的新结果数据，以及在3期试验中分析倾向匹配儿童的生存率和通过验证的生物标志物；

• 对前瞻性数据进行了新的分析，这些数据与验证的效价分析有关，以反映该产品在体内生物活性和整体存活的主要作用机制；

新数据可以充分证明制造的一致性和可重复性，以及根据广泛的临床数据建立新的商业产品发布规范，从而保证未来每个批次的 remestemcel-L 的稳定性。

关于类固醇难治性急性移植物抗宿主病

在过去二十年中，患有最严重SR-aGVHD的儿童或成人的生存结果一直没有改善。针对12岁以下的儿童的治疗方法较为匮乏，这意味着迫切需要一种可以改善儿童惨淡生存结果的疗法。

大约50%接受同种异体骨髓移植 (BMT) 的患者会发生急性GVHD。全世界每年有超过 30,000名患者接受同种异体BMT，主要是治疗血癌，其中约20%是儿科患者。SR-aGVHD 的死亡率高达90%，目前在美国尚无FDA批准的针对12岁以下SR-aGVHD儿童的治疗方法。

关于 Remestemcel-L

Mesoblast的主要候选产品Remestemcel-L是一种经过培养和扩增的间充质干细胞，这些细胞来源于骨髓捐献，移植方式是通过静脉输注给药于患者。Remestemcel-L被认为具有免疫调节特性，可通过下调促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生以及募集天然存在的抗炎因子来抵消SR-aGVHD中涉及的炎症过程细胞和受累组织。

最初的（生物制品许可申请）BLA提交包含309名SR-aGVHD儿童接受remestemcel-L的临床治疗结果，在三个独立的试验中显示出一致的治疗反应和存活率。这些数据由该机构的肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 小组审查，该小组以 9:1 的比例投票支持 remestemcel-L 在儿童 SR-aGVHD患者中的疗效。

BLA重新补充提交临床和生物标志物数据，包括来自高风险儿童的倾向性匹配研究，基于经过验证的MAP生物标志物评分，比较Mesoblast 3期试验的25名儿童和27名对照儿童的结果，以及来自西奈山急性 GvHD 国际联盟 (MAGIC) 数据库的各种生物制剂，包括 ruxolitinib。该研究表明，67%的高危儿童在接受remestemcel-L治疗后28天内，均对治疗产生积极反应，并在180天后成功存活，而在MAGIC组中，这一比例仅为 10%。

在BLA 重新补充提交的数据中，还包含国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）对参加3期试验的51名可评估 SR-aGVHD 患者进行的4年生存研究的结果。结果证明了早期 180天生存获益的持久性，在一组主要患有C/D级疾病的儿童中，1年生存率为63%，2年生存率为51% (89%)，预计2年生存率仅为25 -38%使用最佳可用疗法。

关于 Mesoblast

Mesoblast 是开发同种异体（现货）细胞药物的世界领先者。该公司利用其专有的间充质谱系细胞治疗技术平台，建立了广泛的后期候选产品组合，这些候选产品通过释放抗炎因子来对抗和调节免疫系统，从而对严重炎症做出反应，减少体内破坏性炎症的发生。

Mesoblast 拥有强大而广泛的全球知识产权组合，旗下所有产品的主要市场保护期至少延长至2041年。该公司的专有制造工艺可冷冻保存、规模化生产现成的细胞药物。这些细胞疗法具有明确的药用标准，计划随时可供全球患者使用。

Mesoblast候选产品及进展阶段

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来源：参考资料[10]

Mesoblast 正在基于其 remestemcel-L 和 rexlemestrocel-L 同种异体基质细胞技术平台开发针对不同适应症的候选产品。Remestemcel-L 正在开发用于儿童和成人的炎症性疾病类产品，包括类固醇难治性急性移植物抗宿主病、生物耐药性炎症性肠病和急性呼吸窘迫综合征。Rexlemestrocel-L 正在开发用于治疗晚期慢性心力衰竭和慢性腰痛。两种产品已被 Mesoblast 许可在日本和欧洲商业化，公司已在欧洲和中国建立了某些第三阶段资产的商业合作伙伴关系。

参考文献：

1、Rashidi A et al. Outcomes and predictors of response in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: single-center results from a cohort of 203 patients. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2019; 25(11):2297-2302.

2、Berger M, Pessolano R, Carraro F, Saglio F, Vassallo E, Fagioli F. Steroid-refractory acute graft-versus-host disease graded III-IV in pediatric patients. A mono-institutional experience with a long-term follow-up. Pediatric Transplantation. 2020; 24(7):e13806

3、Biavasco F, Ihorst G, Wasch R, Wehr C, Bertz H, Finke J, Zeiser R. Therapy response of glucocorticoid-refractory acute GVHD of the lower intestinal tract. Bone Marrow Transplantation. 2022

4、Niederwieser D, Baldomero H, Szer J. (2016) Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey.

5、HRSA Transplant Activity Report, CIBMTR, 2019

6、Westin, J., Saliba, RM., Lima, M. (2011) Steroid-refractory acute GVHD: predictors and outcomes. Advances in Hematology.

7、Axt L, Naumann A, Toennies J (2019) Retrospective single center analysis of outcome, risk factors and therapy in steroid refractory graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation.

8、MacMillan ML et al. Pediatric acute GVHD: clinical phenotype and response to upfront steroids. Bone Marrow Transplant 2020; 55(1): 165-171

9、Zeiser R et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2020;382:1800-10.

10、https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-mesoblast-s-resubmission-of-the-biologic-license-application-for-remestemcel-l-in-children-with-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-as-a-complete-response-and-sets-goal-date-of-august-2-2023/

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