从T细胞看免疫衰老 - 人老后免疫存货不足已是肉眼可见的事实

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前言 / 

T细胞是人体获得性免疫的重要组成，具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等。在免疫衰老过程的研究中，T细胞的功能退化吸引了广泛的关注。

咱们先从T细胞的免疫衰老——年龄因素和逆转策略说起。

免疫衰老与T细胞

人总归是会老的，而免疫衰老只会来得更快。

随着年龄增长，机体的结构和机能出现衰退，适应性和抵抗力明显减弱，这一过程中，免疫器官老化，免疫细胞及细胞因子水平降低，机体的免疫功能逐渐减弱。随之而来的，自身免疫性疾病以及癌症的患病率逐渐升高，而感染性疾病的致死率也随着衰老过程而显著上升。

T细胞是胸腺依赖性免疫细胞，完善的胸腺功能为T淋巴细胞发育、分化、成熟提供了必要的胸腺微环境；而人体的胸腺出现老化较早，青春期后就出现增龄性萎缩，到60岁几乎完全失去功能，逐渐被脂肪结缔组织所替代，仅残留10%~15%的胸腺细胞。Thoman M L 早在1995年便曾发表文献，表征了小鼠随着年龄增加，胸腺细胞数量及类型的变化（Thoman M L . The pattern of T lymphocyte differentiation is altered during thymic involution.[J]. Mechanisms of Ageing & Development, 1995, 82(2-3):155-170.）表明，24月龄鼠产出的T细胞数仅有新出生小鼠的0.7%，24-27月龄鼠产生的双阴性细胞(DN)是2-3月龄鼠的2-3倍，但是DP细胞（能够分化为初始T细胞的胸腺细胞，CD4代表T淋巴细胞分类中T辅助细胞,CD8代表T抑制细胞和T杀伤细胞）比例明显降低，其中，衰老大鼠胸腺细胞中CD4 和 CD8两类因子数量迅速减少。（CD4代表T淋巴细胞分类中T辅助细胞,CD8代表T抑制细胞和T杀伤细胞）

由CD4⁺和 CD8⁺表达定义的胸腺细胞亚群。从不同年龄（2-3 个月、15-18 个月和 24-26 个月）的 C57B1/6 小鼠制备胸腺细胞，并用荧光素偶联的抗 CD8a 和藻红蛋白偶联的抗 CD4 染色。

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来源：参考资料[1]

T细胞的免疫衰老主要表现为初始T细胞的减少和T细胞亚群的失衡。正常的机体中，在抗原刺激下，初始T细胞分化为中间阶段的Th0。Th0可同时产生Th1和Th2型细胞因子。在不同因素的作用下，Th0选择性向Th1或Th2细胞偏移、分化。Th1细胞参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症反应；Th2细胞可辅助 B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫应答有关。机体中还存在Th17细胞、Th22细胞等，各亚群之间相互调节，相互制约，共同维持免疫系统的稳定。

由于胸腺的退化，由胸腺向外周输出的初始T细胞减少，在外周的记忆性T细胞相对增加，同时，T细胞表面分子出现变化，mCD28（CD28是T细胞活化和增殖必须的协同刺激信号，包括以膜型形式表达在T细胞表面的mCD28，和以可溶性形式存在于血液中sCD28）在CD4⁺和CD8⁺T细胞上的表达呈增龄性减少，CD28-T细胞亚群扩增。而负性调控分子如CTLA-4、PD-1等随增龄性出现高表达，严重抑制了T细胞的效应，这类反应属于免疫风险状况（IRP）。

与此同时，T细胞的免疫衰老，使其分泌细胞因子能力出现紊乱，比如 IL-2、IL-3 等细胞因子的分泌随年龄增长明显且持续下降，特异性抗体生成亦减少。同时某些炎症性细胞因子如 IL-6、IL-1、TNF-α 的水平反而升高，最终影响到T细胞亚群的分化，出现炎症老化。

机体衰老后T细胞与分化的路径

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来源：参考资料[2]

按照以上路径进行分类，T细胞免疫衰老通常表型为T细胞免疫系统多个层面上的退行性变化，其中包括：naiveT细胞数量下降，TCR(T-cellReceptor，T细胞受体)repertoire多样性降低，T细胞端粒缩短，memoryT细胞功能下降等。

T细胞功能下降削弱疫苗作用

免疫老化对人体老化有明显的加速作用，其中先天性免疫系统的老化可能促发阿兹海默症，加重胰岛素抵抗等。其中胰岛素抵抗除了对机体代谢有明显影响，还是许多与脂质代谢改变疾病，如2型糖尿病，炎症状态增加，内皮功能受损，血栓前状态和动脉粥样硬化等多发于老年人的疾病的重要致病条件。与此同时，由于先天免疫系统老化，癌症发病率同样大大提升。

而作为获得性免疫（即后天免疫）的重要组成，T细胞功能衰退的最显著影响是削弱疫苗的作用。以流感为例，Beatrix等于2009年综述了针对老年人疫苗失效问题的会议内容，报告了流感疫苗注射四周后的血清反应结果。60岁以上拥有CD45RA−CD28+CD8+T细胞比例较高的健康人与较年轻的人(28-35岁)相比，对流感疫苗的反应较低，但仍然获得了保护性抗体反应。而以CD45RA⁺CD28CD8⁺ T细胞为主的老年志愿者对流感疫苗接种无反应。

图示：青壮年(28-35岁)和健康成人(60+)接种流感疫苗后4周抗流感血凝素抗体几何平均滴度

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来源：参考资料[3]

在衰老SN的全科医生提供的数据包括每个门（急）诊（ILI）病例的年龄和疫苗状况信息中，老年人（65岁≥）的反应一直低于年轻人（15-64岁），而上图展示的结果也表明，与B细胞相比，T细胞反应可能与老年人群中的流感疫苗保护效果有更强的相关性。这大大增加了老年人感染流行性疾病的风险。当前新冠疫情有所反复，疫苗对65周岁以上老年人的保护作用正面临极大的考验。

同时，T 细胞各亚群的相互调节可能会影响神经-内分泌-免疫网络（NEI）的功能，导致疾病发生，例如，骨质疏松症。济南大学姚成芳课题组曾采用糖皮质激素地塞米松诱导小鼠进入衰老状态，研究了衰老小鼠中骨微环境中T细胞亚群中骨髓 Tn、Th1 亚群（CD4+亚群（Th细胞）根据自身所分泌的细胞因子，分为Th1和Th2两个亚群）比例明显降低， Th17亚群（能够分泌白介素17的T细胞亚群）比例显著升高。同时，T 细胞免疫衰老状态下骨髓淋巴细胞中 RANKL 表达升高。

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  来源：参考资料[4]

在T 细胞免疫衰老同时，小鼠骨重量和骨髓细胞计数明显下降，小鼠骨小梁（骨小梁是骨皮质在松质骨内的延伸部分）的面积显著下降，骨陷窝增大，出现骨质疏松症状。结论可能同样适用于人体。

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来源：参考资料[4]

小结

人体衰老导致机体应对病原体和自身变异细胞的抵抗力下降，过去有很多动物实验和临床研究，相继证实了衰老导致免疫力大幅下降，机体内的免疫细胞数量和多样性都有较大的变化。当下很多人都在追寻延长和保持免疫系统，长处于健康状态的方法，在小编看来，遵循良好的生活方式，再结合细胞生物技术的加持，人老而免疫不老，值得期待。

参考文献

[1]Thoman M L . The pattern of T lymphocyte differentiation is altered during thymic involution.[J]. Mechanisms of Ageing & Development, 1995, 82(2-3):155-170.

[2]李彦红,刘颖,秦川.免疫衰老与T、B细胞改变的相关研究[J].中国比较医学杂志,2012,22(06):65-71

[3]Prof. Dr. Beatrix Grubeck-Loebenstein…. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly[J]. Aging Clinical & Experimental Research, 2009, 21(3):201-209.

[4]张洪海. T细胞免疫衰老对破骨细胞增殖分化的影响及右归丸的逆转效应[D].济南大学,2015.

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作者：摩西

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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