全球视角：间充质干细胞临床试验数据解析

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导语 / Introduction

本文总结了近14年全球间充质干细胞（MSCs）的临床研究现状，包括临床试验数量、细胞来源、疾病种类、给药途径、专利、细胞剂量等情况。自1976年Freidenstein等人首次发现MSCs以来，MSCs已从人类许多其他来源组织中分离和鉴定出来，包括脂肪组织、骨骼肌、脐带血和华尔通胶等。在2007~2012年间，全球注册的MSCs临床试验呈快速增长，随后进入一个平台期，在2018年又出现“陡降”。本文针对这一现象进行一简单评述，并对细胞治疗的给药途径和使用剂量进行了汇总分析。

一、纵观全球间充质干细胞临床试验

全球每年新增临床试验数量体现了研究增量，不同阶段临床试验的占比，也可以看出整体临床研究的进展：

»1期临床试验重点考察安全性

»2期临床试验初步考察有效性

»3期临床试验全面考察有效性

3期临床试验成功后，新药就可申请上市。其后4期临床试验，可在细胞药物销售阶段进行。临床试验的“夭折”率非常高，特别是进入2/3期的。需要特别指出的是，出于对患者安全负责的态度，安全性评估会贯穿整个1~4期临床试验。

2004~2018年新增临床试验数量，按阶段分类

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来源：干细胞者说

»1期临床试验

1期临床试验在2014年前呈稳步增长趋势，之后陡升，到2016年达峰值，此后有所回落。这一数据反映出每年注入整个MSCs临床试验项目的增量。

»2期临床试验

纵观整个临床试验，处于2期的占比最高。从全球MSCs的整体临床试验分析，安全性评估基本都可通过，但很多临床试验都止步于有效性评估。整体趋势是，从2007年起开始快速增长，到2011年以后进入一个相对稳定的平台期。

»3期临床试验

3期临床试验在2012~2014年间达到顶峰，最高达到了近12%的峰值，此后又回落到6%以内的比例。

2004~2018年新增临床试验数量，按自体/异体来源分类

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来源：干细胞者说

从每年新增的临床试验变化看，使用同种异体来源MSCs进行的临床试验在2015年首次超过了自体。研究者认为可能与全球干细胞库增多有关。

另外，这也可能与MSCs组织来源有关。因为2018年后脐带来源的MSCs开始大流行，而骨髓和脂肪组织来源的MSCs临床试验数量在减少，这两种组织来源的MSCs是自体应用的主力。从这个角度看，也解释了为何2018年MSCs临床试验会“陡降”。

不同来源MSCs临床试验趋势

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来源：干细胞者说

二、间充质干细胞来源分析

在汇总的临床试验中，最多使用的MSCs是骨髓来源，其次分别是脐带、脂肪和胎盘。相对而言，骨髓MSCs研究中，3期临床试验占比最高。（注：在这里，研究人员将脐带血来源MSCs统计入了脐带来源，下文中出现的脐带也一样。）

不同来源MSCs临床试验的专利化程度

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来源：干细胞者说

上图反映了MSCs临床试验中企业的参与情况，有24%的临床试验拥有专利细胞产品。按其比例排序，胎盘>脂肪>骨髓>脐带>其他。

这可能反映了胎盘和脂肪中的MSCs来源更复杂，制备技术更多样化，相对容易形成专利技术。

各公司开展MSCs临床试验情况

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来源：干细胞者说

在注册的MSCs临床试验，总共82家公司参与。有3家开展的临床试验就占比30%，他们分别使用不同组织来源的MSCs产品：Mesoblast（骨髓）、Anterogen（脂肪）和Medipost（脐带血）。

各国注册MSCs临床试验情况

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来源：干细胞者说

从国家来区分，中国占22%，MSCs临床研究最多；美国其次，占19%；韩国、西班牙和伊朗紧随其后；欧盟大概占17%。

但上图中并没有干细胞研发强国日本（大概是因为日本以iPSC开发为主）。在2005~2017年间，日本只开展了6项MSCs临床试验，其中4项使用了脂肪MSCs，4项治疗肝脏疾病，迄今没有一项进入3期临床试验的项目。

三、临床适应证和细胞剂量问题

适应证

Maciej Kabat等人将临床试验适应证分为14类，无法分类或数量太少归为其他。其中，在注册的适应证中，神经系统疾病（17%）和骨关节疾病（15%）最多，其次是心脏疾病（8.8%）和GVHD（8.3%），后两者的3期临床试验占比更高。

剩下的适应证大致分为：

»占比5%左右：糖尿病、炎性肠病、骨科、肝脏、肺部疾病；

»占比3%左右：肌肉、生殖、皮肤疾病；

»占比更低：败血症、癌症、血液、肾脏疾病。

MSCs临床试验适应症的开展情况

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来源：干细胞者说

从研究数量与患病率的对应相关性来看，GVHD研究最多，肌萎缩侧索硬化症次之。对应相关性偏少的适应证有：败血症、阿尔茨海默症、糖尿病、心脏病和关节炎。

关于关节炎、心脏病和糖尿病注册的MSCs临床试验的绝对数量排在第1、第2和第5位，但患病率却大大高于其他疾病，这是其对应相关性偏少的原因。而败血症则可能是现有治疗手段能解决问题，由于市场份额小，因此研究少。

给药方式

在914项临床试验中，只有84%能明确给药途径。在目前已知的8种给药途径中，主要通过循环系统给药（其中静脉输注占43%，动脉输注占5%）。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强，所以治疗中最常使用。此外，有36项试验（4.6%）进行了两种以上的给药途径。

区分给药途径的MSCs临床试验开展情况

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来源：干细胞者说

有多项临床试验使用了生物材料或基质来递送MSCs，在图中以“植入”代表其给药方式。3期临床试验占比最高的给药途径分别是静脉给药、骨内给药（骨髓腔内）、心内注射给药。

区分适应证后给药途径的差异

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来源：干细胞者说

静脉输注的给药方式使用频率最高，但某些疾病有自己独特的给药方式。比如关节的关节腔内注射，心脏的心肌注射，肌肉的肌内注射。值得注意的是，在神经疾病的给药方式中，静脉输注的使用频率依然超过了鞘内输注，可能是出于安全考虑。

细胞剂量

细胞剂量是影响临床试验疗效的关键因素。在检索的临床试验方案中，仅有53%的数据包含细胞剂量。为了统一标准，研究人员将以每kg体重表示的细胞剂量，按人均70kg体重进行了换算。

结果发现，静脉输注的细胞量最高，心脏内和肌肉输注的细胞量范围跨度较大，关节腔、骨内和动脉输注的细胞量范围跨度较小。

为探索最佳剂量，分析了同时出现有效剂量和无效剂量的研究。结果，有16项静脉输注、3项关节腔内输注的研究符合要求。同时发现，剂量与效果之间的关系呈倒U型：细胞数量过高和过低的剂量都效果不佳。研究人员推测：免疫调节过度是过高剂量反而无效的原因。

在16项采用静脉输注给药的MSCs临床试验中，14项的最低有效剂量在（70 ~190）X 10⁶/人次之间，超出这个区间的剂量无效。

其余4项剂量递增试验结果表明，MSCs的最低有效剂量在一个更狭窄的区间内：（100~150）X 10⁶/人次之间，剂量过低或过高都会降低其有效性。

此外，3项关节腔给药的临床试验结果显示，最低有效剂量范围在（50~100）X10⁶/人次之间，10X10⁶/次和150X10⁶/人次的剂量无效。

本次研究只归纳出，静脉输注给药和关节腔内给药这两种给药途径可能适用的最低有效剂量区间（仅供参考）。

四、小结与展望

全球已开展了大量的MSCs临床试验，安全性得到广泛验证，但上市的干细胞产品寥寥无几。很多学者分析了这一现象，MSCs治疗机制尚不明确是一个原因，更主要的是MSCs临床试验的个体化差异比较大，缺乏可比性、可重复性差。

影响其治疗效的因素太多：

»不同组织来源MSCs的异质性

»不同的细胞制备工艺流程

»不同的倍增次数

»不同的给药途径

»不同的剂量范围

»不同的疾病差异

其中,有些因素可以通过制定标准化来改善。标准化产品，这涉及到细胞行业的痛点。

建议

目前，MSCs临床试验的主要治疗目标达成率低。

研究人员建议：在早期研究中就同时开展有效性的剂量研究，探索最低有效剂量。

静脉输注后，MSCs会在很短时间被免疫系统清除。

研究人员建议：以最低有效剂量，间隔周期，多次重复注射，强化短期效应，改善人体免疫微环境。

此外，研究人员认为一些新技术会带来积极的改变。譬如封装MSCs，可以避免细胞间接触，明确为旁分泌机制发挥作用，且有利于慢性疾病治疗。

最后，研究人员还给出了静脉输注的分组建议：

低剂量组 ~75X10⁶/人/次

中剂量组 ~150X10*⁶/人/次 

高剂量组 ~300X10*⁶/人/次

参考文献

Maciej Kabat,  Ivan Bobkov, Suneel Kumar, et al. Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004-2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range?[J]. STEM CELLS Transl Med. 2020;9:17–27.

-END-

来源：干细胞者说、干就有未来

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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