同与不同——从干细胞视角简析体细胞IIT新政公开征求意见稿与干细胞临床研究管理办法

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导语 / Introduction

研究者发起的临床研究是国内外医药界广泛存在的一种研究形式，称之为investigator initiated trial（IIT）。IIT研究更多不是以盈利或药品注册为目的，而是探索、扩展和优化现有疗法，获得更多研究数据，为循证医学提供依据。IIT最大的特征在于研究者既为申办者（sponsor）也是责任人。
最近由国家卫健委科教司发布的《体细胞临床研究工作指引》（征求意见稿）（下文以“《2023版指引》”代称）为弥补IIT的相关政策法规空白迈出了一大步。
干细胞临床研究目前按照2015年发布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（下文以“《干细胞管理办法》”代称）来管理。《2023版指引》和《干细胞管理办法》均为国家卫健委科教司发布的文件，本文由东方医院干细胞基地刘中民教授团队撰写，以7个问答形式，就《2023版指引》的若干要点对干细胞研究可能产生的影响作简单梳理和分析，以供业界讨论参考。

部分国家IIT法规和监管情况

美国：分类管理。在美国，IIT分为注册性研究者发起的临床研究 ( IND - IIT) 和非注册性研究者发起的临床研究（non-IND-IIT) 。是否受监管（申请）取决于具体研究范围(已上市〔未/超说明书使用〕/未上市）。non-IND-IIT由机构管理，且不受IND法规约束，无需向FDA申报，但需通过机构审查后进行，由大学和医院等学术机构自行管理，知情同意过程符合美国联邦法规21CFR 56和50，在美国进行的试验需于http://ClinicalTrials.gov上注册；而IND-IIT则须向IND递交申请，在该模式下，Non-IND试验得到的数据一般不能用于申报注册。

欧盟：受监管，必须递交申请。IIT在欧盟管理体系中属于非商业化的临床研究 ( non-commercial trial)。欧盟所有干预性研究 ( interventional clinical trial) 都必须向所在成员国药政管理部门递交临床研究申请(clinical trial application, CTA) ，且不因申办人是研究者或是制药厂商而有所区别。研究者发起、一定条件下进行的非商业化研究，GCP的某些细则可简化或参考其他等同方法。
日本：双轨制管理。日本的IIT管理根据临床研究所得数据是否用于新药注册，将临床试验分为注册试验，由医药品医疗器械综合机构（PMDA）管理；非注册试验，由厚生劳动省管理，按照技术应用。
澳大利亚：折中模式。研究者先向伦理委员会递交申请，由机构审评委员会审核后再决定该试验是否向药政管理部门递交临床试验申请。
中国：视增加受试者风险与否决定是否递交申请。我国基本管理模式与美国类似。对于新药临床研究及药物上市后扩大适应证等可能增加受试者风险的研究，均应向国家药监局（NMPA）递交新药试验申请，批准后在NMPA的监督下实行并定期提交相关研究资料。对于其他不增加受试者用药风险，或用药风险已有文献或临床实践支持的IIT，可通过研究者所在机构学术专业委员会和伦理委员会审评批准后，在上述机构监管下进行。若研究在所在机构监管中心下开展，无需另行通知NMPA。另外，我国目前IIT结果也可为新药注册上市提供支持性证据，具体可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，2012年颁布的《肿瘤药物增加新适应证技术指导原则》中也明确指出，满足一定要求的高质量IIT结果也可作为支持批准增加新适应证的重要参考。

相关已发布的法规

《2023版指引》是卫健委监管条线下的指引性文件，如果落地应属于规范性文件，在此之前卫健委及其前身的卫生部门监管条线下已经发布的文件包括：
»2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》»2015年发布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》»2019年发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）》»2021年发布的《医疗卫生机构开展研究者发起临床研究管理办法（试行）》
目前关于体细胞IIT主要参照适用《干细胞管理办法》的有关规定，该规定也在本次《2023版指引》中得到确认。可见如果《2023版指引》正式落地后该文件的效力与《干细胞管理办法》一致，且与《干细胞管理办法》并行适用。
《医疗卫生机构开展研究者发起临床研究管理办法（试行）》其所监管的是不限于细胞治疗的所有IIT活动。《2023版指引》落地后与《医疗卫生机构开展研究者发起临床研究管理办法（试行）》和《干细胞管理办法》中具体规则的适用关系，仍有待卫健委进行明确，以免医院、企业在理解时出现偏差。

Q1

干细胞是否按照《体细胞临床研究工作指引（公开征求意见稿）》进行管理？

笔者观点：定义不明确，可能涉及干细胞来源的功能细胞。
2019年《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）》第三十一条明确规定“有专门管理办法的体细胞治疗按照现行规定执行。”因此，2019年的《管理办法（征求意见稿）》并不适用干细胞。
本次《2023版指引》的体细胞定义范围为“体细胞临床研究是指利用人自体或异体的成熟/功能分化细胞，经体外操作后作为研究性干预措施，回输(或植入)人体，用于疾病治疗的临床研究”。体细胞治疗产品类别多样，特性机制各有不同，工业界和学术界理解各异，各种细胞间难以定义明确界限（如：祖细胞、前体细胞、去分化细胞，多能干细胞体外诱导产生的成熟细胞，巨核细胞及多种细胞类型制剂）。体细胞治疗目前尚未在现行有效的法规层面形成精准定义，所以《2023版指引》中“干细胞治疗”和“体细胞治疗”间的关系有待明确。

Q2

《干细胞管理办法》与《2023版指引》哪个对临床研究的要求更高？

笔者观点：《2023版指引》指导下的体细胞IIT要求更高。
与国际已有IIT管理办法相比，《2023版指引》管理接近《干细胞管理办法》的双备案制度，从备案管理、机构与产品技术要求、责任主体、核查要求及利益规避等方面出发，提出了接近于 GCP、GMP、IND相关标准的严格监管要求。
细胞制剂/临床前研究《2023版指引》提出的质量保证要求采用了类似药品生产质量监管体系的规定模式，而建立运行完备的药品生产质量监管体系一般是药品上市许可持有人/药品生产企业才具有的能力。
研究机构《2023版指引》除了要求三甲医院和GCP资质外，还要求机构属于医药领域全国重点实验室、国家临床医学研究中心依托的医疗机构，或者国家医学中心、转化医学国家重大科技基础设施建设单位，或曾牵头承担国际多中心体细胞药物临床试验的医疗机构，或牵头开展细胞药物临床试验并获得对应药品注册证书的医疗机构。符合条件的医疗机构非常少，部分已完成干细胞临床研究机构备案的临床机构未必能满足上述条件。
临床研究管理《2023版指引》明确机构要具备全面的体细胞临床研究质量管理体系和独立的体细胞临床研究质量保证部门。目前，干细胞临床研究备案机构中单独成立干细胞临床研究质量保证部门的仍不多，更多的机构依托于GCP、科管部等已有管理科室。

Q3

干细胞临床研究如果按照《2023版指引》管理，会在哪些方面有更严格的技术要求？

笔者观点：体细胞制剂和临床前研究。
相对于 2019年发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）》和2015年发布的《干细胞管理办法》，本工作指引中多次提到GMP要求，在临床研究中的体细胞制剂生产和质量控制要求明显提高。也同时参考了2023年4月发布的《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，以药品的方式规范管理体细胞临床研究制剂，也在供者筛查、环境监测、原辅料包材控制、工艺控制等方面提出明确要求。
临床前研究方面，结合2015年发布的《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，在毒性研究、安全性研究、异常免疫学反应研究、成瘤性和致瘤性/致癌性研究、药代动力学研究、其他安全性研究、药效学研究方面做了更详细要求。

Q4

干细胞临床研究备案需要第三方检验报告，《2023版指引》的体细胞临床研究是否还必须？

笔者观点：非必须。
《2023版指引》中提出体细胞制剂原则上需由专业检验机构进行体细胞制剂的质量复核检验，并出具检验报告。如果不能提供或只能提供部分第三方的质量检验报告，需有自行完成的全面质量检验报告，其检测方法应当经过较充分的确认或验证。这也是参考了NMPA对细胞治疗产品检测方法的管理，制备机构可针对细胞产品的特性进行质量研究，质量研究的分析方法需经过研究确认，确保方法适用可靠。

Q5

干细胞临床研究数据对注册研究有帮助，《2023版指引》的体细胞临床研究数据对国内药品注册申请有帮助吗？

笔者观点：不一定。

2015年《干细胞管理办法》明确“依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价”。

2019年《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）》规定范围如下“医疗机构拟将产品申请药品注册的，参照国家药品监督管理部门发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》进行自评，对符合药品注册有关技术要求、药物非临床研究质量管理规范及临床试验质量规范等相关规定，可按药品管理的有关程序申请临床试验，已获得的研究数据可提交用于药品评价。”

2020年NMPA药品审评中心发布的《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》明确，原国家卫生计生委和原国家食品药品监管总局于2015年7月印发的《干细胞管理办法》，依据管理办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价，并明确递交申请材料的具体要求。

《2023版指引》则规定"虽然体细胞临床研究的成果有可能对进一步体细胞治疗产品和技术开发提供科学支持，但体细胞临床研究管理不是，也不能代替药物临床试验管理。"IIT的数据和成果是否可作为药品评价和注册的支持性证据，《2023版指引》用词是可能，倾向不太明确。毕竟药品注册中的要求应属于药监局的监管条线，其是否会得到药监局方面的认可也应有待进一步观察。

Q6

《2023版指引》备案参照《干细胞管理办法》，那备案流程是否和干细胞临床研究备案一致？

笔者观点：不一致。
2015年的《干细胞管理办法》中关于项目备案与机构备案的要求“开展干细胞临床研究项目前，机构备案材料应由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案。”
2019年《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）》中关于项目备案与机构备案的要求“在国家卫生健康委备案，建立和维护体细胞治疗临床研究和转化应用登记备案信息系统。”
《2023版指引》中关于项目备案与机构备案的要求“医疗机构开展研究者发起的体细胞临床研究应当按要求在国家医学研究登记备案信息系统（以下简称信息系统）提交并上传信息，具体参照《干细胞管理办法》执行。”仅是要求上传提交，形式参照干细胞备案研究，后续省级两委局、专家委员会、国家两委局是否审核尚未明确。

Q7

《2023版指引》和《干细胞管理办法》还有哪些区别？

笔者观点：在审查过程、严重不良事件、管理、广告发布上，《干细胞管理办法》更细致。
两委会的审查过程的区别《干细胞管理办法》第十九条对机构学术委员会提出6个审查重点。2020年，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会发布《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2020版）》附则六中的二、（一）3提出“确保干细胞临床研究伦理审查之前已获得学术评审通过。”
《2023版指引》未规定学术委员会审查的具体要求。
档案管理制度的区别《干细胞管理办法》第二十七条中提出“在临床研究过程中，所有关于干细胞提供者和受试者的入选和检查及临床研究各环节须由操作者及时记录。所有资料的原始记录须做到准确、清晰并有电子备份，保存至临床研究结束后30年。”第二十九条提出“对干细胞制剂应当从其获得、体外操作、回输或植入受试者体内到剩余制剂处置等环节进行追踪记录。干细胞制剂的追踪资料从最后处理之日起必须保存至少30年。”
《2023版指引》中未对档案管理作规定。
受试者招募广告的区别《干细胞管理办法》第一章 第六条“机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。” 《2023版指引》规定“不得向受试者收取或变相收取体细胞临床研究相关费用”，未提及是否可以发布广告，未对受试者招募广告作规定。

小结

本次《2023版指引》的发布，体现了我国对体细胞临床研究的严格监管态度和决心。同济大学附属东方医院干细胞基地作为首批干细胞临床研究机构备案之一，时刻关注行业动态，为本次《2023版指引》提出几点意见建议，同时也呼吁业内企业机构积极建言献策，促进行业持续健康发展。

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来源：干细胞基地、东方医院干细胞基地刘中民教授团队

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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