Nature子刊综述：间充质干细胞治疗膝骨关节炎，哪些因素决定了临床疗效？

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腿脚不灵便的现象常见于老年人，甚至有人认为它是衰老不可避免的一部分，跟长白头发和皮肤皱纹一样正常。其实，这很有可能是患上了骨关节炎（OA），不予重视和治疗可能导致残疾，影响生活质量。

骨关节炎是一种退行性多因素慢性疾病，会导致软骨和周围组织受损，伴随着结构、炎症和代谢变化，以疼痛、僵硬和关节功能丧失为特点。关节软骨和周围组织损伤引发的关节炎随着年龄的增加非常常见。

骨关节炎在不同时期、不同患者中的变化有所波动，这种复杂性也往往导致了各种治疗后产生的难治性反应。

间充质干细胞（MSC）具有多模式作用机制和免疫调节特性。它通过旁分泌因子和细胞外囊泡（EV）释放，以及宿主巨噬细胞介导的胞吐作用，调节关节中的炎症细胞因子环境和免疫细胞反应，介导宿主微环境中内源性修复反应的分子来发挥再生作用。

看来，间充质干细胞在治疗骨关节炎上也许有一些潜力，目前的研究证据有哪些呢？

来自多伦多大学的科学家及其合作者在《Cellular & Molecular Immunology》发表了题为“Culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy: does it work in knee osteoarthritis? A pathway to clinical success”的综述，评估了使用培养扩增的间充质干细胞治疗膝关节骨关节炎的15项随机对照临床试验（RCT）和11项非随机对照试验。

— 论文首页截图 —

他们发现间充质干细胞在减轻疼痛和症状，以及软骨保护和/或修复方面具有积极的效应。在选择的骨关节炎患者临床表型中，中等剂量到更高剂量的间充质干细胞有产生结构改善或软骨留存的趋势。

首先，他们确定了随机对照试验的入选标准，使用以下字符串在PubMed数据库中查询临床试验：“mesenchymal stromal cell” or “mesenchymal stem cell” or “MSC” or “ASC” (adipose stromal/stem cells) or “MPC” (multipotent precursor/progenitor cell) and “osteoarthritis”。

并通过“Clinical Trial”和“Randomized Controlled Trial”对结果进行进一步筛选，得到84项临床试验。随后删除了重复、纳入非骨关节炎患者、非间充质干细胞、缺乏随机化的研究，只关注培养扩增的间充质干细胞试验。

文献选择过程的PRISMA流程图

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来源：Copp, G., et al. 2023

从人口学角度来看，纳入综述的这些试验共有610名受试者，59%为女性，38%为男性，每个治疗组的患者平均年龄通常在50至60岁之间。

临床相关终点有多个并因研究而异，包括西安大略大学和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）、视觉模拟量表（VAS）评分、国际膝关节文献委员会（IKDC）评分、膝关节损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）、数字疼痛评定量表（NPRS）评分等。

总体而言，他们从这些受试者中观察到间充质干细胞的净阳性治疗效果（net positive treatment effect）。相对于组内基线，在各个试验的终点，VAS（9/12试验）、KOOS疼痛（4/5）、WOMAC疼痛和总评分（9/11）或NPRS（1/1）均有改善。

不过，不同试验的终点收集时间差异很大，有6个月的（14/15）、12个月的（12/15）和24个月的（3/15）。

为了进一步了解间充质干细胞治疗的差异反应，他们分析了受试者群体。但很可惜，由于样本量的限制，没有一项研究基于性别进行了分析。这很可能会是影响治疗反应的重要变量。

另外，间充质干细胞的剂量也是一个值得考究的变量。但只有4/15项研究进行了剂量递增评估，所以剂量优化尚未被完全阐述清楚。不过，他们的非统计分析支持了中等至更高剂量的间充质干细胞。

既然已经在十多项试验中观察到了良好的疗效，为什么还要研究其治疗机制呢？因为：（i）有助于设计可实现预期效果的改良间充质干细胞疗法；（ii）有助于间充质干细胞产品关键质量属性（CQA）的选择（可作为潜在的产品放行标准）；（iii）在患者分层或精准医疗中，基于生物标志物选择对该疗法具有更高反应可能性的患者；（iv）有助于基于间充质干细胞疗法的预期临床效果，选择表征临床反应的相关指标或生物标志物。

他们挖掘了体外和临床前研究，总结了间充质干细胞治疗骨关节炎的重要作用机制，讨论了骨髓间充质干细胞的免疫调节、软骨保护、再生和其他作用。

间充质干细胞对膝骨关节炎免疫调节和软骨保护作用机制的临床和临床前证据

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来源：Copp, G., et al. 2023

这些研究支持了间充质干细胞介导的软骨保护和组织重塑作用，其平行于或继发于初级免疫调节和抗炎作用。

基于这些机制解析，未来研究间充质干细胞治疗骨关节炎的临床试验还需要有什么注意点吗？

为了在监管、批准等层面上为间充质干细胞产品铺平道路，以及定制具有特定治疗特性的下一代间充质干细胞疗法和针对骨关节炎的关键质量属性（CQA），应纳入与假定作用机制相关的额外检测指标。

这个疗法的作用机制应至少从两个不同的角度进行研究：（i）患者骨关节炎分子内型、临床表型和对间充质干细胞治疗反应的详细分析，以及（ii）治疗上合适的间充质干细胞详细基础特征。

患者因素的分析可能涉及从关节局部采集的和系统采集的组织活检标本，例如滑液、血液、尿液和软骨或滑膜。

在骨关节炎中实现成功的间充质干细胞试验的杠杆——需要解决的四个方面

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来源：Copp, G., et al. 2023

简言之，他们制定了一个路线图，阐明了在合理设计的、数据密集型的临床试验中，需要将由分子内型和临床表型定义的骨关节炎患者亚群与基础免疫调节“匹配”，或特意设计适合骨关节炎的间充质细胞。

综上所述，通过梳理已有的研究，他们强调了间充质细胞治疗骨关节炎的巨大潜力，并且对未来的研究设计进行了展望。未来，我们还需要更大规模、更有针对性的临床试验，推进骨关节炎患者中的间充质细胞治疗。

参考资料

Copp, G., Robb, K.P. & Viswanathan, S. Culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy: does it work in knee osteoarthritis? A pathway to clinical success. Cell Mol Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41423-023-01020-1

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作者：古古古

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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