日本细胞疗法的现状

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随着iPS细胞获得诺贝尔生理学或医学奖，日本社会对干细胞研究领域寄予了很高期望。然而，大多数干细胞疗法（SCIs）的安全性及有效性还未得到证实。近日京都大学iPS细胞研究和应用中心的Misao Fujita 在Cell Stem Cell 杂志撰文，呼吁日本政府加强干细胞等再生医疗产品的监管，以保证患者安全。

在日本，曾有接受SCIs治疗患者死亡的案例。该患者的死亡是2014年《再生医学安全法案》（ASRM） 颁布的原因之一。从那时起，细胞作为 “治疗” 产品要进行审批，包括由认证的再生医学特别委员会（CSCRM）或认证的再生医学认证委员会（CCRM）批准的产品制备方法。虽然CCRM的成员要求没有CSCRM那么严格，但这两类委员会都得到了厚生劳动省（MHLW）的授权。委员会一旦批准申请者的细胞制备申请，将向厚生劳动省备案。2017年11月30日， 新版ASRM要求在厚生劳动省网站上公开解释性文件和知情同意书。

一、日本细胞疗法的现状

在厚生劳动省网站上公开的细胞疗法有3467种，涉及2377家医疗机构。Ⅰ类再生医疗——涉及胚胎干细胞、诱导多能干细胞或同种异体干细胞，被归为高风险，必须由一个名为健康科学委员会（HSC）的国家委员会和CSCRM进行评估，目前没有产品获得销售批准；Ⅱ类再生医疗——涉及成体干细胞或经培养的成体细胞的非同源使用，属于中等风险。虽然Ⅱ类再生医疗产品需要CSCRM批准，但不需要国家级审评。共有78家医疗机构的117种Ⅱ类再生医疗产品得到了CSCRM的审评和批准；Ⅲ类再生医疗产品——不涉及细胞培养或非同源细胞，属于低风险，只需要CCRM批准。共有2343家医疗机构的3350种Ⅲ类再生医疗产品得到了CCRM批准。

细胞治疗最常见的适应证是牙科疾病（1513 种）和癌症（1215 种）。针对非疾病性的治疗，如皮肤美容、抗衰老及整容手术（513种）也十分普遍。有64份产品文件没有明确指出适应证。最常用的产品是血小板（2073 种），涉及富血小板血浆、纤维蛋白凝胶、浓缩生长因子等。其次是淋巴细胞（742种）、自然杀伤细胞（479种）、树突状细胞（304种）及自然杀伤T细胞（78种），都属于Ⅲ类再生医疗产品。47份解释文件使用了非常规术语，如 “源于脂肪的再生细胞” 或 “源于脂肪的再生干细胞” 。Ⅱ类再生医疗中最常用的细胞是脂肪（干）细胞（44种）、成纤维细胞（37种）和间充质干细胞（23种）。细胞的来源依次是全血（3307种）、脂肪（101种）、皮肤（43种）等。

二、ASRM颁布的影响

ASRM对日本细胞疗法的现状产生了重大影响。ASRM允许多种非SCIs（如富血小板血浆、各种抗癌免疫细胞等）的商业化，导致以细胞疗法为主的医疗机构数量急剧增加。利用干细胞进行异体移植被列为高危Ⅰ类再生医疗，必须由HSC进行评估，因此这些医疗机构不使用脐带血或胎盘治疗产品。2016年曾有一家私人诊所申请使用异体脂肪间充质干细胞用于预防动脉粥样硬化和改善2型糖尿病。虽然申请得到了CSCRM批准，但HSC在审议过程中进行了漫长讨论，最终这家诊所撤回了申请。

ASRM并不禁止医生向患者提供细胞疗法，只要他们遵循法律规定程序。同时ASRM的实施为这些医疗机构提供的产品披上了合法外衣。与其他发达国家相比，日本的情况显得极不寻常。

三、日本相对于其他国家的情况

国际干细胞研究学会（ISSCR） 于2021年5月发布了修订版指南。在修订之前，指南建议只向少数无药可治的疾病或现有疗法无效的危重患者提供 “干细胞创新产品” 治疗。本次修订进一步将建议临床使用的细胞范围缩小为三类：①已获批上市产品的超适应证使用；②未上市的产品必须通过扩大准入途径提供；③用于同源使用的最低限度处理的SCIs。该协会强烈批评将不属于上述类别的未经证实的细胞疗法用于商业用途。

日本商业化的Ⅲ类再生医疗产品大部分属于修订指南中的第三类。然而许多属于干细胞的Ⅱ类再生医疗产品很可能不属于 “创新产品” 范围。例如，一些Ⅱ类再生医疗产品用于美容。日本以外的医学团体认为这有问题，因为没有足够科学证据支持将其作为日常治疗。

一些人会认为，所有商业化的细胞产品都经过了CSCRM/CCRM审批，因此保证了它们的科学性和有效性。然而，委员会缺乏透明性和自主性。如有69种细胞疗法尽管未能提供解释性文件却也获得批准。这一事实说明委员会的审查过程的质量值得怀疑。

四、ASRM的不足之处

ASRM的主要问题是未能明确界定对规范研究转化为治疗产品过程至关重要的三个概念: 科学验证、“研究” 及 “治疗” 的区别，以及 “医学创新” 和 “未验证的治疗产品” 的区别。

缺乏科学验证的要求。在日本，有两项法律规范了再生医疗从研发阶段到临床应用的过程。其中一个是《药品、医疗器械和其他治疗产品法案》，它规定了进行临床试验和产品上市的规则。公司不得生产和销售未经批准的产品。获批准上市的产品可由公共医疗保险报销。相比之下，ASRM监管的再生医疗技术相关产品未在人类中进行充分的安全性和有效性验证，这些产品公共医疗保险不在报销范围内。

ASRM并没有特别明确 “研究” 和 “治疗” 的定义，两者的区别或标准。完全由申请人决定再生医疗产品作为研究还是治疗，并提出具体制备方法。缺乏明确的标准，这会导致不适合作为治疗的细胞疗法获得批准。

“医疗创新” 和 “未经证实的疗法” 的界定和区分一直被忽视。ASRM没有区分 “医疗创新” 和 “未经证实的疗法”，允许两者都被视为治疗手段。ASRM并没有要求医生和机构向患者具体解释这些疗法是否符合科学原理，或者它们是否经过验证。仅在2020年，接受再生医疗治疗的患者人数就达到了71921人（ 据MHLW 2021年报告）。很有可能，一些患者认为他们即将接受的疗法是一种经过科学验证的 “疗法” ，并在这种错误的假设下同意接受治疗。

ASRM的最初目的之一是了解细胞疗法在日本作为治疗手段的状况，让医疗机构向MHLW提交执业信息和产品使用信息。这些最初的目的已经达到，国际社会将密切关注日本下一步如何进行法律修订和改善现状。
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来源：干就有未来

审校：南风 | 咏彤

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