科普｜回输到人体的免疫细胞，是如何消灭病毒的？

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人体的免疫系统是一道天然的防线，可以杀灭侵入人体的病毒。基于自然杀伤细胞（NK细胞）的免疫疗法，正在被越来越多地探索用于治疗各种传染病，包括治疗病毒感染。

NK细胞是能够区分正常细胞和异常细胞的免疫细胞，NK细胞缺乏通常会导致致命的感染。它可以在数小时内对病毒感染做出反应，从而在没有事先激活的情况下快速杀死受感染的细胞。

同时，NK细胞可以参与多个靶点，分泌抗病毒细胞因子，并与适应性免疫系统协调作用。NK细胞的这些能力，吸引了研究者的注意，这些机制不正好可以开发基于NK细胞的疗法嘛。

不过，在开发疗法之前，我们还需要透彻地研究NK细胞对感染的反应。那么，当前NK细胞在对抗病毒感染中的作用研究得怎么样了呢？NK细胞产物用于治疗HIV、巨细胞病毒（CMV）、流感、BK病毒SARS-CoV-2感染的潜力如何？

来自瑞典卡罗琳斯卡大学医院的科学家在《Nature Reviews Immunology》发表了题为“Natural killer cells in antiviral immunity”的综述，回顾了NK细胞在病毒感染中的作用。

— 论文首页截图 —

黄病毒感染的急性NK细胞反应，包括蜱传脑炎病毒、登革病毒和黄热病病毒，以及SARS-CoV-2，在很大程度上局限于分化较低的CD56bright和CD56dim NK细胞。

这些细胞对细胞因子如IL-12、IL-15、IL-18和I型干扰素更敏感，部分原因可能是这些胞质分裂因子的受体表达更高，因此早期NK细胞活化可能是细胞因子驱动的，较少依赖受体-配体相互作用。

以NK细胞分化为框架来理解NK细胞的抗病毒免疫

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来源：Björkström, N. K., et al. 2023

对400多种不同原发性免疫缺陷疾病（PID）患者的研究为病毒感染的宿主控制提供了关键见解。NK细胞在50多种PID中均受到影响。目前，至少有7个PID具有特异性影响NK细胞的异常。

人类NK细胞缺乏症的临床表现因患者而异。然而，影响这些个体的标志性病毒感染包括疱疹病毒感染，如人巨细胞病毒（HCMV）、EBV（Epstein–Barr virus）、单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染。

NK细胞缺乏和病毒感染

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来源：Björkström, N. K., et al. 2023

NK细胞可以对SARS-CoV-2感染做出快速反应，CD56bright和CD56dim NK细胞从循环募集到肺部，导致急性感染中循环NK细胞数量减少。与NK细胞的激活平行，调节程序启动，例如抑制性检查点受体如LAG3、TIGIT和TIM3的上调。
多项研究均支持这样一种模型，即NK细胞反应的误导和/或耗尽，而非NK细胞的过度激活，会导致严重的新冠肺炎。

新冠肺炎中的NK细胞

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来源：Björkström, N. K., et al. 2023

从这篇综述中可以明显看出，NK细胞可以对几种急性病毒感染产生强烈反应。在许多情况下，这会触发循环NK细胞向受影响组织的归巢。
同时，特征不佳的组织驻留NK细胞也可能被激活。在所有宿主对急性病毒感染的反应中，关键是急性抗病毒机制与导致组织损伤的反应和免疫病理学之间的平衡。
在理解了NK细胞在抗病毒免疫中的作用后，我们是否能就此开发出基于NK细胞的治疗方法呢？今年，来自美国斯克里普斯研究所和赛诺菲公司的科学家及其合作者在《Science Translational Medicine》发表了题为“Natural killer cells for antiviral therapy”的综述，重点讨论了NK细胞对不同病毒反应的证据，以及极具潜力的治疗策略。













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NK细胞在过继性细胞治疗的研发中很有潜力，因为它们可以识别和杀死异常细胞。由于其非人类白细胞抗原（HLA）限制的效应器功能，NK细胞正被开发为现成的疗法。
NK细胞系，如NK92细胞，是IL-2依赖性的，可用于产生表达CD2、CD11a、CD28和CD54的现成产品，并且是CD56bright，但不表达TCR或BCR或谱系标记物。NK92衍生的细胞产物主要通过CD95配体而不是颗粒酶B和穿孔素介导的机制杀死靶细胞。

通用抗病毒NK细胞输注产品的设计

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来源：Smith, D. M., et al. 2023

NK细胞产物可以与细胞因子一起给药，或被改造为可以分泌生长因子或刺激因子，例如IL-15。从理论上讲，如果将NK细胞产品设计成能够重现精英控制器免疫力（elite controller immunity），那么就可以达到功能性治愈。
在体外，IL-15刺激强烈激活接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的NK细胞，将IFN-γ的产生恢复到与HIV阴性者相似的水平，并在用组蛋白脱乙酰酶抑制剂vorinostat（一种病毒潜伏逆转药物）治疗后杀死HIV感染的细胞。

用于治疗BK病毒、CMV和HIV感染的NK细胞产物的优化

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来源：Smith, D. M., et al. 2023

新开发的基于NK细胞的疗法也显示出对流感病毒感染的治疗作用。抗体依赖性细胞毒性（ADCC）是一种与流感病毒特异性免疫相关的细胞因子非依赖性NK细胞杀伤机制，不依赖于中和抗体的产生。
而且，即使是非中和抗体也可以引发ADCC，并可能对新出现的流行性流感病毒株提供保护。

用于治疗流感病毒或SARS-CoV-2感染的NK细胞产品

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来源：Smith, D. M., et al. 2023

NK细胞可以发起快速、强大的抗病毒免疫反应，既可以杀死受感染的细胞，还能分泌大量抗病毒细胞因子和趋化因子，调节适应性免疫系统。
对慢性和急性病毒感染中NK细胞反应的研究揭示了耐药机制和病毒逃避策略，并为一些最棘手的病毒感染提供了治疗可能性。
基于这些发现，以及细胞培养技术和基因工程技术的进步，有望实现繁殖带有新受体和生长因子的NK细胞，重新调整其靶标特异性，并确保其在体内可以长期存在。
此外，联合疗法还有许多值得探究的策略，例如将NK细胞产品与抗体相结合以增强ADCC，基于NK细胞的免疫疗法也有可能影响癌症治疗。

参考资料

[1].  Björkström, N. K., Strunz, B., & Ljunggren, H. G. (2022). Natural killer cells in antiviral immunity. Nature Reviews Immunology, 22(2), 112-123.[2]. Smith, D. M., Schafer, J. R., Tullius, B., Witkam, L., & Paust, S. (2023).Natural killer cells for antiviral therapy. Science Translational Medicine, 15(677), eabl5278.

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作者：古古古

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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