免疫细胞迁移

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细胞迁移驱动肿瘤进展，特别是在癌症转移和逃逸，免疫细胞浸润等。

由于大多数免疫疗法需要直接的细胞间接触，因此需要了解迁移以在治疗上增强抗肿瘤免疫细胞的浸润，同时阻断促肿瘤免疫细胞的募集。

免疫细胞的肿瘤浸润受到癌细胞和免疫细胞的高度调控，因为癌细胞能够通过微环境进行免疫编辑，以增强促肿瘤免疫细胞定位并排斥抗肿瘤免疫细胞，进而使某些促肿瘤免疫细胞增强癌细胞的转移能力。

细胞迁移模式

趋化性和基底随机迁移（basal random migration）是免疫细胞和癌细胞迁移的两种主要迁移模式，受到完全不同分子信号通路的调节。

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来源：Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022

趋化性包括沿邻近细胞产生的化学梯度的偏向定向迁移，是免疫细胞浸润肿瘤的基础。癌细胞可以调节免疫细胞募集，选择促肿瘤免疫细胞，包括髓源性抑制细胞（MDSC）和T调节细胞（Tregs），然后抑制免疫监视。

趋化性也被癌细胞利用，特别是在转移过程中，因为可溶性因子和细胞外囊泡可以促进肿瘤细胞向侵入性边缘迁移并募集到继发性肿瘤部位。

与趋化性相反，基底细胞随机迁移包括在没有化学梯度的情况下发生的无偏（随机，非定向）运动。基底细胞迁移通常发生在TME内，特别是在基质中，与血管和肿瘤之间的界面空间相比，可溶性因子的浓度往往更稳定，其中可溶性因子的梯度更陡峭。这些可溶性因子中的关键是细胞因子，尤其是趋化因子，通过趋化性驱动迁移。TME内免疫细胞的趋化和基底迁移描述了免疫细胞探索肿瘤以引发抗肿瘤或促肿瘤功能的程度。

常用的趋化性实验

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来源：Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022

常用的迁移实验

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来源：Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022

巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤相关免疫抑制中起关键作用。巨噬细胞可以通过其极化为M1或M2表型，来诱导炎症或免疫抑制。

缺氧诱导TAMs释放可溶性因子，帮助将TME塑造成免疫抑制环境。例如，缺氧环境中的TAM释放更高水平的白细胞介素IL-6和IL-10，增加T细胞上的PD-1表达，以及更高水平的CCL17和CCL22，其诱导肿瘤Tregs。

但最近的证据表明，缺氧在调节癌细胞（不仅是直接免疫细胞）以引发下游免疫抑制方面具有不同的作用。在缺氧条件下，黑色素瘤细胞分泌CCL2和集落刺激因子1水平升高的外泌体，将巨噬细胞极化为M2抗炎表型。

Transwell®测定显示，在常氧条件下，与来自黑色素瘤细胞的外泌体相比，来自缺氧黑色素瘤细胞的外泌体的巨噬细胞趋化性增强;这些缺氧外泌体以代谢依赖性方式将巨噬细胞推入M2表型。

事实上，小鼠模型终点细胞富集实验（Endpoint cell enrichment assays）显示，缺氧性黑色素瘤肿瘤中存在的M2样细胞数量高于常氧黑色素瘤肿瘤。因此，缺氧肿瘤似乎促进巨噬细胞趋化性进入TME，诱导它们分化为前肿瘤M2表型，导致免疫抑制TME。然后，M2巨噬细胞通过分泌CCL22和CCL17来吸引另一类促肿瘤免疫细胞Tregs来加剧免疫抑制TME。

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来源：Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022

中性粒细胞

与巨噬细胞类似，中性粒细胞在癌症生物学中的作用是复杂的，可以促进和抑制肿瘤进展。

三阴性乳腺癌（TNBC）患者肿瘤中的中性粒细胞与肿瘤生长减少相关。这种中性粒细胞抑制可能由TNBC细胞释放的趋化因子CXCL1和IL-8调节。

代谢性谷氨酸受体1（mGluR1）在TNBC细胞上过表达，这种过表达导致TNBC细胞释放的CXCL1和IL-8下调。

泛中性粒细胞浸润可能不会受到 TNBC 细胞的阻碍，但促肿瘤中性粒细胞会被选择性招募，而抗肿瘤中性粒细胞会被排斥。

通过C3a / C3a受体轴，中性粒细胞可能优先募集到已转移的TNBC细胞的继发性肿瘤部位。

携带已转移到肝脏的TNBC细胞小鼠模型显示，肝脏转移性TNBC细胞比肺转移性TNBC细胞分泌更高水平的C3a，表现出优先募集中性粒细胞募集。

T细胞

T细胞是免疫肿瘤学中研究最广泛的免疫细胞类型之一，但一个悬而未决的问题是如何增加CD8 + T细胞肿瘤浸润，人们认为这种T细胞亚型浸润到肿瘤核心，而不仅仅是沿着肿瘤边缘积累，可以改善患者的临床结果。

了解TME阻碍细胞毒性T细胞浸润的机制可能改善T细胞免疫疗法。

胶质瘤是免疫疗法具有挑战性的癌症类型之一，功能获得性IDH1突变是神经胶质瘤中最常见的突变之一。携带这种突变的患者表现出肿瘤浸润细胞毒性T细胞减少，与趋化因子CXCL10表达降低相关。

卵巢癌是免疫疗法开发面临挑战的另一种癌症。卵巢癌细胞可以在表观遗传上沉默CCL5减少了CD8 + T细胞累积。

树突状细胞

存在不同的DC亚型。抗肿瘤DC亚群（如CD103 + DC）的肿瘤浸润可能导致更好的癌症预后，因为它们具有抗原呈递给T细胞的功能。然而，某些DC亚群，例如pre-DCs，可能是免疫抑制的，基质细胞衍生因子1（SDF-1）是卵巢癌细胞诱导DC趋化性的关键分泌因子。

黑色素瘤是免疫疗法已被证明成功的癌症类型之一，尽管鉴于一些患者的抗肿瘤免疫细胞浸润程度低，仍有改进的余地。 β-catenin信号传导引起的黑色素瘤细胞分泌趋化因子CCL4减少，导致CD103 + DC肿瘤浸润受阻和CD103 + DC趋化性受阻。

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来源：Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022

参考资料

[1] Hsu BE, Roy J, Mouhanna J, Rayes RF, Ramsay L, et al. 2020. C3a elicits unique migratory responses in immature low-density neutrophils. Oncogene 39:2612–23

[2] Phillip JM, Zamponi N, Phillip MP, Daya J, McGovern S, et al. 2021. Fractional re-distribution among cell motility states during ageing. Commun. Biol. 4:81

[3] Wenxuan Du et al, Cell Trafficking at the Intersection of the Tumor–Immune Compartments，Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022. 24:275–305

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来源：ImmunoEra

审校：南风 | 咏彤

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