10天胰岛素用量减少50%！我国科学家完成国际首例CiPSC诱导胰岛细胞移植治疗糖尿病试验

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导语 / Introduction

这可能是属于糖尿病领域的炽热夏季，先有福泰制药公布积极临床数据，后有同种异体（供体）胰岛细胞疗法Lantidra面世。如今，我国科学研究团队宣布全球首例经化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植成功，仅用10天，就实现了胰岛素需要量减半的效果。细胞疗法，正带我们进入一个崭新的糖尿病治疗时代。1921年的冬天，一种含有大量沉淀物的混浊浅棕色液体在多伦多大学面世，这是世界上第一份可用于人体的纯净胰岛素，无数糖尿病患者的命运就此被改写。
而在100多年后，细胞疗法再次吹响攻克糖尿病的号角，继首个针对1型糖尿病的同种异体（供体）胰岛细胞疗法Lantidra被FDA批准上市后，天津市第一中心医院与北京大学干细胞中心于6日宣布：国际首例化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术完成。
一名有着11年病史，依赖胰岛素生活的1型糖尿病患者在接受细胞移植后，空腹C肽由移植术前的<0.02ng/ml上升至0.31ng/ml，移植后第10天，每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半！而随着移植的胰岛细胞进一步获得功能成熟，这一数字还有望再度刷新。
糖尿病治疗已逐渐步入“细胞移植时代”，那么这一次，会是治愈的终章吗？

全球首例新iPSC技术治疗糖尿病数据积极

胰岛素是很多糖友们的“救命稻草”，但这项划时代的发现并不是一场完美的医学胜利。

原因是：注射胰岛素只能为患者输送控制血糖的”弹药”，却逆转不了患者体内胰岛β细胞衰竭、死亡的事实，一旦停药，体内胰岛素会再次枯竭，让糖尿病卷土重来。换而言之，胰岛素无法真正治愈糖尿病，它只是将后者转变为一种需要长期与之斗争的慢性疾病。

△1型糖尿病发病机制：胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌绝对不足造成

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正常人可能想象不到这种漫长斗争中的压力与痛苦——日复一日的扎针，测血糖，望不到尽头的账单—据青少年糖尿病研究基金会2021年发布的数据，1型糖尿病的平均终身治疗成本为每人40万美元。
这个数额足以把许多人拦在门外，但更让人接受不了的是：即使有胰岛素控制，也不是所有人都能逃过并发症的厄运。因此，直到今天，治愈糖尿病仍是很多研究者为之奋斗的目标。
北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁也是其中一员，经过多年的耕耘，其团队所发明的化学重编程诱导多潜能干细胞CiPSC可高效增殖、分化为结构和功能与人原代胰岛相似的人CiPSC分化胰岛，有望替代糖尿病患者体内衰竭死亡的胰岛β细胞，成为治疗糖尿病的全新方案。
iPSC技术我们都知道，那CiPSC技术又是什么呢？
广义上来说，CiPSC也属于iPSC的一种类型，只是诱导方式不同。它是除体细胞核移植和转录因子表达之外，第三种逆转体细胞发育的方法——使用化学小分子将人成体细胞诱导为多潜能干细胞(人CiPS细胞)，这一过程可简称为“化学重编程”。

△邓宏魁在接受央视采访时表示：CiPSC技术为国家在再生医学和干细胞领域突破了一个瓶颈

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这一由国内团队自主研发的技术，既不需要使用人卵母细胞，也不需要破坏人的早期胚胎，不但避免了细胞核移植存在的伦理问题、也突破了第二代技术（可能有基因突变的风险），是人多潜能干细胞制备的全新途径。
2022年，邓宏魁研究组进一步将hCiPSC定向诱导分化为胰岛细胞（hCiPSC-islets），随后这些hCiPSC-islets被注射到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，结果所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善，一只糖尿病猴C肽分泌水平甚至达到了健康水平。

△邓宏魁团队在《Nature Medicine》上发表“人多能干细胞来源胰岛改善非人灵长类动物的糖尿病”

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这一研究结果极大地鼓励了邓宏魁与其研究团队，是时候开展人体实验了！今年6月，他们与天津市第一中心医院获得国家干细胞临床研究正式备案。
首位“吃螃蟹的勇者”是一名病史长达11年的1型“糖友”，在接受移植后当天，她就已经可以下床走动，经检测，胰岛细胞存活良好，空腹C肽由移植术前的<0.02ng/ml上升至术后0.31ng/ml。
而到了移植后的第10天，这位患者每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半，但血糖依旧稳定，而随着移植的胰岛细胞在患者体内进一步得到功能成熟，治疗效果也将在移植后数月内逐渐达到稳定状态。
这一研究结果证明着：CiPSC诱导胰岛细胞移植有望成为治疗1型糖尿病的理想方案，同时这项技术可应用于伴有胰岛功能衰竭的2型糖尿病患者。

从控糖到改善并发症糖尿病进入细胞治疗时代

2023年的夏季，糖尿病领域显得尤为“炙热”。
除了我国科学家的研究成果，老牌生物科技巨头福泰制药Vertex Pharmaceuticals于6月23日公布干细胞疗法VX-880治疗I型糖尿病的1/2期临床数据——6名接受了VX-880治疗的1型糖尿病患者，均在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖得到改善。

△新型干细胞来源的胰岛细胞疗法继续显示出使1型糖尿病患者摆脱胰岛素依赖的前景

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CellTrans公司的消息紧随其后，其旗下研发的Lantidra（一款供体来源的胰岛细胞制成的同种异体（供体）胰岛细胞疗法）已获美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市。

△FDA批准首个Ⅰ型糖尿病细胞疗法

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这款药物是全球首个针对I型糖尿病患者的细胞疗法，可治疗即使接受繁复糖尿病治疗和教育，仍然由于严重低血糖的反复发作，无法达到目标糖化血红蛋白水平的Ⅰ型糖尿病成人患者。
据临床试验显示：21名患者在接受治疗后1年以上不需要服用胰岛素，11名患者在接受治疗后1~5年不需要胰岛素，10名患者5年以上不需要胰岛素。
接二连三的新闻快讯，似乎昭示着糖尿病治疗将进入一个全新的治疗时代，更为重要的是，细胞疗法或许会是一种潜在的“治愈型”疗法。
它既不像口服降糖药那般通过刺激残存胰岛细胞分泌胰岛素来达到目的，也不是单纯地补充体内缺失的胰岛素，而是从源头出发，去补充患者体内所缺少的胰岛β细胞，“归还”患者自产胰岛素的能力。
需要指出的是，细胞疗法的作用还不止于控糖，以干细胞家族出镜率较高的间充质干细胞（MSCs）为例，它除了拥有多向分化与自我更新的能力，还兼具旁分泌效应和免疫调节的功能，在对抗糖尿病并发症上也拥有着不俗的前景。

△通过旁分泌机制，MSC能平衡机体内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供了适宜的环境

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据了解，糖尿病最常见的死因就是血管并发症—长期处于高糖状态下的血液，会不断损害患者的血管内皮，造成微血管病变（肾病、视网膜病变等）或大血管病变（动脉粥样硬化、心脏病等），而后者让患者更容易遭遇心脏衰竭、中风、静脉动脉血栓、心肌病等重大疾病。
面对这样的生命健康威胁，《Stem Cell Research & Therapy》（影响因子：6.832）上的研究证实，MSCs可以通过MAPK/ERK信号介导的旁分泌机制，显著改善高糖诱导的细胞损伤，促进人内皮细胞（HUVECs）的细胞活力、伤口愈合、迁移和血管生成，是糖尿病血管并发症临床治疗的前瞻性策略。

△hucMSCs对糖尿病诱导的主动脉内皮组织病理学改变的影响

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除此以外，一项研究还尝试利用脂肪组织的间质血管成分（SVF）细胞改善糖尿病足，SVF中包含内皮祖细胞（EPC）和间充质干细胞（MSC），两者均具有促进血管生成的活性，在对63例慢性糖尿病足患者治疗后，加速了伤口愈合，80%患者伤口愈合率达100%。
我们可以看到细胞疗法已经吹响了“摆脱胰岛素，告别并发症”的号角，而随着越来越多的研究证实细胞疗法在糖尿病治疗领域的有效性和安全性，我们期待着，糖友们能够真正迎来糖尿病治疗的新时代。

写在最后

20世纪以前，人类对于糖尿病束手无策，横空出世的胰岛素挽救了万千糖尿病患者的生命，但痛苦并没有随之消失，而是散落在糖友琐碎的生活中，继续折磨着他们。

研究者再次担起了解救的重任，这些年，以干细胞为首的再生医学正用振奋你我的数据与结果，让摆脱胰岛素成为可能。更让国人兴奋的是，我国科学家也在其中书写着各类“中国首创”、“国际首例”，为实现科技强国、造福大众贡献着巨大力量。

参考资料

天津市第一中心医院，《天津市第一中心医院联合北京大学干细胞中心获重大临床突破！成功完成国际首例CiPSC诱导的胰岛细胞移植》

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来源：华夏源干细胞

审校：咏彤

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