过继性T细胞转移（ACT）是肿瘤治疗中广受关注的免疫治疗方法之一，目前有四种成熟的ACT技术：自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、抗原特异性内源性T细胞治疗（ETC）、T细胞受体工程T细胞治疗（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）。TIL疗法需要从肿瘤中分离并体外扩增T细胞，而ETC疗法需要从外周血中分离T细胞。TCR-T和CAR-T疗法则是利用T淋巴细胞的基因修饰，赋予它们肿瘤抗原特异性。近年来，TCR-T疗法作为癌症治疗新手段而受到焦点关注，它能显著提高T细胞对肿瘤抗原的特异性识别能力，精准识别和杀伤肿瘤细胞。自从2022年全球首个TCR-T疗法上市以来，越来越多的TCR-T疗法实体瘤临床研究得到披露。今年5月2日，Immatics（一家积极开发T细胞重定向癌症免疫疗法的临床阶段生物制药公司）公布了正在11名复发性和/或难治性实体癌患者中进行的1b期队列A单药疗法试验的中期临床数据，该疗法采用ACTengine® IMA203 TCR-T靶向PRAME（黑色素瘤中的优先表达抗原）。数据结果进一步凸显了TCR-T疗法治疗实体瘤的显著效果。Immatics正在研究的IMA203 TCR-T细胞针对一种源自PRAME的HLA-A*02呈递肽，而PRAME是一种广泛表达的实体癌症靶标。Immatics已于2022年对IMA203进行过临床概念验证。本次中期临床数据结果表明，IMA203在多种肿瘤类型中显示出高比率的深度且持久的客观缓解率，经确认的客观缓解率为67%，其中包括治疗后9个多月持续的两个经确认部分缓解（cPR）和数据截止时正在发生的另外三个部分缓解。IMA203单药治疗在接受过多次治疗的患者中继续保持良好的耐受性，剂量可高达约90亿个CD8+ TCR-T细胞。数据截止时，队列A中未观察到高级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。本次临床试验的协调研究员Martin Wermke医学博士说：“如何治疗已经用尽所有可用标准护理方案的实体癌症患者仍然是一个重大挑战。这些患者通常疾病快速进展且预后非常差。因此，看到IMA203能够为各种实体癌患者带来持久的临床反应是非常令人鼓舞的。”Immatics首席医疗官Cedrik Britten医学博士评论道：“今天标志着将ACTengine® IMA203单药疗法应用于实体瘤患者迈出了重要的一步，因为我们首次提供了长期临床数据，证明了深度和持久的反应，其中一些反应在治疗后持续了9个月以上。“”此外，我们还证明了这些反应在不同肿瘤类型均可观察到，并且ACTengine® IMA203在广泛而不同的PRAME表达水平上实现了客观反应。这些数据进一步增强了我们对PRAME，以及对我们的候选产品IMA203的信心。我们将继续推进并预计在今年年底前宣布前1-2个适应症的潜在加速上市（fast-to-market）途径。”截至2023年4月4日数据截止时间，11名患者接受了IMA203 TCR-T细胞输注，并在治疗后进行了至少一项肿瘤反应评估。在最后一线实体癌患者中观察到客观反应，包括皮肤黑色素瘤、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、头颈癌、滑膜肉瘤。患者之前大量接受了平均约4线的全身治疗，并且已经用尽了所有可用的标准护理治疗。所有皮肤黑色素瘤患者均对检查点抑制剂耐药，所有卵巢癌患者均对铂类耐药。第6周观察到的初始客观缓解率（ORR）为64%（7/11）（部分缓解，PR，根据RECIST1.1）。在第3个月观察到已确认的ORR为67%（6/9）；在随后的3个月扫描期，所有6名应答者均在第6周确认了初步应答。1b期队列A的最佳总体反应
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来源：Immatics
在所有肿瘤类型的患者中，观察到所有PRAME表达水平均高于Immatics质谱引导RNA阈值的客观反应，包括等于或略高于该阈值的表达水平。在所有可评估的肿瘤组织中都发现了IMA203 T细胞，而且肿瘤浸润水平与客观反应相关。1b期队列A中随时间变化的反应
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来源：Immatics
Immatics坚信，目前公布的结果进一步验证了PRAME是TCR相关疗法极具前景的实体瘤靶标之一。Immatics的IMA203开发战略包括两大目标：快速上市、广泛发展。
除了ACTengine® TCR-T之外，Immatics还在利用另一种称为TCR Bispecifics (TCER®)的治疗方式来治疗PRAME阳性癌症，期望充分发挥PRAME的潜力。
Immatics的TCER® IMA402是下一代半衰期延长的TCR双特异性药物，其临床试验预计将于2024年获得第一份临床数据。
回望2022年1月25日，TCR-T疗法治疗实体瘤里程碑式的一天。美国食品和药物管理局批准了tebentafusp-tebn（Kimmtrak，Immunocore Limited），一种双特异性gp100肽-HLA导向的CD3 T细胞接合剂，用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成年患者。
IMCgp100-202（NCT03070392）是一项随机、开放标签、多中心试验，纳入了378名转移性葡萄膜黑色素瘤患者，对tebentafusp-tebn疗效进行了评估。患者经研究中心检测鉴定为HLA-A*02:01基因型阳性。该试验排除了先前接受过全身治疗或局部肝脏定向治疗的患者，排除了患有临床显着心脏病或有症状且未经治疗的脑转移的患者。患者被随机（2:1）接受tebentafusp-tebn（N=252）或研究者选择的（N=126）派姆单抗、伊匹单抗或达卡巴嗪治疗。结果显示，使用tebentafusp-tebn治疗的患者，中位总生存期（OS）为21.7个月，研究者选择治疗组的中位OS为16个月。接受tebentafusp-tebn治疗的患者，无进展生存期（PFS）为3.3个月，而研究者选择治疗组的PFS为2.9个月。除此之外，多项研究表明了TCR-T疗法在部分实体肿瘤治疗中的良好疗效，特别是在肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤中，均有临床数据显示了其强大的抗癌活性。与CAR-T比较而言，TCR-T细胞疗法通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的片段，靶向通常出现在细胞内的蛋白，因此更适合用于实体瘤治疗。随着TCR-T细胞疗法研究的不断深入，它在越来越多的癌种中一定能发挥更大的作用。参考文献
[1]. https://investors.immatics.com/news-releases/news-release-details/immatics-reports-interim-clinical-data-ongoing-phase-1b-cohort
[2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma
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作者：古古古
审校：咏彤
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