免疫治疗耐药了怎么办？这五招让“冷肿瘤”变“热肿瘤”

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导语 / Introduction

免疫疗法的出现带来了癌症治疗的飞速发展，其思路是将主要针对肿瘤细胞的治疗策略，转变为靶向激活免疫细胞来帮助对抗肿瘤细胞的综合性策略。免疫检查点抑制剂在多种肿瘤类型中，都已经显示出可观的临床益处。

然而，大多数患者在接受这些治疗后，仍然会产生疾病进展，这凸显了深刻理解免疫疗法原发性耐药潜在机制的重要性。当使用免疫检查点抑制剂进行治疗不再有效时，一个经验证的生物标志物是肿瘤微环境中淋巴细胞的丧失和缺乏，这也称之为“冷肿瘤”。

来自瑞士洛桑大学医院的科学家在《The Lancet Oncology》发表了题为“Turning up the heat on non-immunoreactive tumours: opportunities for clinical development”的综述文章，总结了有可能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”的五种作用机制，以期进一步提高治疗策略。

论文截图

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来源：公开资料

有五种作用机制有可能将冷肿瘤转变为热肿瘤和发炎肿瘤，从而增加肿瘤对免疫治疗的反应：增加局部炎症、中和肿瘤部位的免疫抑制、改变肿瘤脉管系统、靶向肿瘤细胞本身、增加肿瘤特异性T细胞的频率。

依据先前的研究，初始反应可能取决于基线时的肿瘤免疫表型。因此，人们提出了肿瘤免疫分类系统（基于免疫细胞浸润的类型、密度和位置）来表征免疫肿瘤状态并预测对免疫检查点抑制剂的反应。这些分类系统为开发克服初级治疗失败的治疗方法提供了线索。

在这篇综述中，他们讨论了临床前数据，这些数据是正在进行的治疗非免疫反应性肿瘤的免疫疗法临床试验的基础，而且他们还审查了可用的临床和转化数据。

免疫排斥和免疫沙漠表型都可以被视为非免疫反应性肿瘤。在免疫排斥表型的肿瘤中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是局限于肿瘤细胞巢周围的基质的，而不能渗透到肿瘤巢内。

免疫沙漠表型的肿瘤在肿瘤巢和周围基质中，T细胞浸润稀缺或不存在，表现出免疫忽视（immune ignorance），表明功能上有效的肿瘤特异性T细胞可能不存在或很稀缺，从而导致操作性抗肿瘤免疫力短缺。

其实，这也体现为冷肿瘤很少对抗PD-1和抗PD-L1免疫检查点抑制剂产生反应。本综述特别关注这些肿瘤类型，考虑到它们的作用机制可能有所重叠，所以将它们归为冷肿瘤进行讨论。

免疫炎症表型肿瘤也称为热肿瘤，其特征是CD4 T细胞和CD8 T细胞对间质、肿瘤实质和肿瘤细胞巢（或肿瘤胰岛）的浸润增加。业界认为这些高度浸润的肿瘤具有免疫原性和免疫反应性。

而且，抗PD-1和抗PD-L1免疫检查点抑制剂的临床反应经常发生在这种组织学亚型中。可能引起免疫反应性的因素包括：高突变负荷和某些炎症或趋化因子网络等。

免疫表型及其潜在机制

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来源：de Olza et al, 2020

然而，根据免疫表型对肿瘤进行分类过于简单化。因为肿瘤可能在免疫排斥或荒漠化区域旁边有免疫细胞浸润区域，表明肿瘤细胞和免疫浸润其实是共同进化的。

尽管如此，这种分类方法起码还是提供了一个方便的模型来解释免疫治疗的反应，并帮助制定合理的治疗策略。

根据免疫表型提出治疗策略

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来源：de Olza et al, 2020

至此，我们搞明白了冷肿瘤和热肿瘤分别是什么。接下来就看看有哪些策略可以实现二者的转化，即通过免疫治疗或其他方法调节非免疫反应性肿瘤的肿瘤微环境，获得炎症（热）表型的方法。

1. 增加肿瘤炎症

针对冷肿瘤、免疫排斥肿瘤或免疫沙漠肿瘤的免疫调节方法关键目标是：在肿瘤微环境中，特别是在肿瘤巢内建立炎症，实现肿瘤特异性T细胞运输。

从机制图我们可以看出，冷肿瘤中缺失的环节是缺乏导致局部干扰素信号激活的先天免疫激活剂，因此局部肿瘤干预可能有助于增加肿瘤微环境中的炎症。

冷冻消融或射频消融等消融技术可产生局部肿瘤破坏并导致大量肿瘤抗原释放，与适当的免疫调节相结合可起到原位疫苗的作用。

放射治疗可诱导DNA损伤反应和免疫原性细胞死亡，刺激原位疫苗现象。全身性放射治疗也可能成为免疫治疗的出色搭档，它具有可触及到微转移性疾病的优势。

在肿瘤微环境中诱导局部炎症的策略

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来源：de Olza et al, 2020

2. 中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子

癌症和慢性炎症会诱导免疫抑制细胞的积累。骨髓源性抑制细胞（MDSC）是一组具有强免疫抑制功能的异质未成熟骨髓细胞，在肿瘤中积聚并使局部免疫反应失调。此外，调节性T细胞（Treg）通过抑制细胞毒性免疫反应来促进肿瘤生长，降低癌症患者的生存率。

那么，有办法中和这些免疫抑制细胞吗？研究人员已经对环磷酰胺进行了研究，它能减少Treg的数量。IDO-1抑制剂、直接芳香烃拮抗剂、PGE2抑制剂等，可以有效缓解MDSC的免疫抑制活性。

3. 靶向肿瘤血管系统和基质

肿瘤脉管系统调节T细胞粘附和外渗所需的分子机制（例如B型内皮素受体ET-BR），介导肿瘤中T细胞排斥。ET-BR阻断可增加小鼠模型中的T细胞浸润并限制肿瘤生长。

此外，肿瘤血管系统过度表达Fas配体，诱导表达Fas的迁移T细胞凋亡。VEGF-A、前列腺素E2和IL-10共同上调内皮细胞中的Fas配体，并且阻断这个过程可以增强其他免疫沙漠肿瘤中的T细胞浸润。

4. 靶向肿瘤细胞内在途径

肿瘤内在致癌信号通路构成了驱动免疫荒漠化程序的基础。这些途径可以在药理学上靶向恢复肿瘤免疫反应性，并且有望与免疫疗法结合，治疗免疫排斥和免疫沙漠肿瘤。除了影响肿瘤内在途径外，靶向治疗还可以对免疫产生直接影响。

另外，表观遗传机制可能构成肿瘤免疫失调的基础，这表明表观遗传调节剂可以促进肿瘤免疫原性和T细胞浸润。

肿瘤细胞内在途径及其药理抑制对免疫细胞的影响

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来源：de Olza et al, 2020

5. 增加肿瘤特异性T细胞的频率

过继细胞治疗采用的是具有新特性的T细胞，以此诱导肿瘤排斥反应。重组IL-2体外扩增的患者来源TIL已经证明在转移性黑色素瘤和其他肿瘤类型中具有重要作用。

原位疫苗接种是指局部施用免疫刺激进行的治疗，它可以诱导抗原特异性反应。该疗法旨在诱导免疫原性细胞死亡、增加抗原呈递并产生全身免疫反应。这些效果也可以通过局部施用高剂量放射治疗、消融技术和溶瘤病毒等来实现。

综上所述，这篇综述强调了提高对免疫治疗原发性耐药潜在机制的理解，将有助于更细致地阐明肿瘤微环境细胞组成、功能状态和细胞定位，从而进一步改善免疫治疗。

参考文献

1. de Olza, María Ochoa, et al. "Turning up the heat on non-immunoreactive tumours: opportunities for clinical development." The Lancet Oncology 21.9 (2020): e419-e430.

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作者：摩西、古古古

排版：南风

本文仅为科普，谢绝商业用途的转载，严肃就医谨遵医嘱。

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