干细胞回输到体内后如何“安家”？怎么提高它“缺哪补哪”的能力？

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回输到体内的干细胞怎么知道自己要去哪？要理解这个过程就离不开“归巢”的概念。

干细胞归巢（Stem Cell Homing）是指循环干细胞或外源性输注干细胞的定位，以及进入环境生态位的能力。在胚胎发育和成年期，干细胞可能会在不同的生态位之间迁移。当然，也会发生归巢到受损组织的情况，机体就是以这种机制来修复损伤的。

干细胞归巢是一个内源性的生理过程，包含多个步骤。外源性输入的造血干细胞和祖细胞（HSPC）也遵循这些过程。这个过程中的细胞迁移对造血干细胞移植很重要。如果我们可以操纵这个过程，就可以提高输注细胞最终的植入效果。

了解干细胞归巢对了解干细胞动员也很重要。归巢对于骨髓间充质干细胞和基质细胞（MSC）募集到损伤和再生部位十分关键。研究清楚其中的过程，才能将这些细胞更好地应用于修复。

来自美国罗切斯特大学的研究人员在《Stem cells》发表了题为“Stem cell homing: From physiology to therapeutics”的综述，总结了HSPC和MSC归巢的过程，以及增强这一过程的方法。

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以HSPC为例，在正常状态下，成人的骨髓中会造血，而未成熟的血液元素不会从骨髓中排出。这也是为什么很少在血液涂片上观察到前体细胞，如成纤维细胞、早幼粒细胞和骨髓细胞。

静脉注射的干细胞必须进入骨髓才能进行造血。HSPC归巢至骨髓的第一步就是与窦内皮产生相互作用。内皮细胞将HSPC引导至骨髓，并在血流的剪切应力下减缓细胞运动，使HSPC能够束缚在内皮上并沿着内皮滚动。

正弦血管中的剪切应力较低，有助于归巢过程。而且，HSPC的归巢需要具有半乳糖基和甘露糖基特异性的选择素受体。在选择素介导后，HSC在血管内皮的粘附配体上迁移。

一旦HSPC发生滚动和粘附，骨髓窦内皮上VCAM-1、ICAM-1以及E-和P-选择素的表达就会上调，促进栓系过程。鼠和人HSPC都能够形成足体，可以直接跨细胞迁移，但在血管内皮钙粘蛋白功能丧失的情况下，可能会发生通透性增加和细胞旁迁移。

整合素构象的变化有利于与内皮细胞的紧密粘附。然后，干细胞通过内皮细胞的细胞质或细胞旁进行迁移。最后，细胞通过矩阵迁移到达目的地。CXCL12、c-kit配体、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶可促进这一过程。

HSC归巢和进出骨髓的步骤

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来源：Liesveld, J. L. et al, 2020

干细胞归巢是造血干细胞移植成功的关键，因此，深入了解如何增强和完善归巢具有重要的临床意义。另外，间充质基质细胞向组织损伤部位的归巢也有关键意义，因为越来越多的治疗在使用间充质基质细胞。

增强间充质基质细胞归巢的方法实例

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来源：Liesveld, J. L. et al, 2020

来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在《iScience》发表了题为“Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement”的综述，回顾了用于改善MSC归巢的各种策略，包括遗传修饰、细胞表面工程、MSC体外启动，以及超声技术。

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首先，他们基于多步模型梳理了MSC归巢的分子机制，包括（1）选择素的初始束缚，（2）细胞因子的激活，（3）整合素的阻滞，（4）使用基质重塑剂的血细胞渗出或迁移，以及(5)沿着趋化因子梯度的血管外迁移。

间充质基质细胞归巢机制

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来源：Ullah M. et al, 2019

从这些分子机制出发，有哪些策略可以提升归巢呢？

1、基因改造

通过病毒转导对归巢因子永久过表达就是一种经过研究的策略。在骨髓间充质干细胞中过度表达CXCR4，可以增加细胞的活化，促进其移植到大鼠缺血心肌中。而且，这一策略已经在小鼠各种不同的疾病模型中得到了验证，它可以促进MSC的归巢。

由于病毒转导可能存在安全问题，有研究人员选择了信使核糖核酸转染，因为这种方式简单、快速，而且蛋白质表达是短暂性的。转染的细胞在体外和体内成功地在发炎的内皮上滚动，并在小鼠模型中显示出对骨髓和发炎耳朵的归巢增强。

2、细胞表面工程改造

鉴于基因修饰的潜在安全问题，许多研究小组尝试直接对MSC的细胞表面进行化学工程改造，这些修饰也是暂时性的。即使是短暂的修饰，也足以改善归巢。

在采用这一策略的研究中，细胞活力、增殖、粘附和分化都没有受到影响。然而，这些细胞表面工程方法往往很复杂，需要对每个特定的配体或受体进行复杂的反应和优化。

3、靶组织的修饰

除了针对MSC本身做修饰外，也许对靶组织进行修饰也是个不错的办法，目的就是增强靶组织对MSC的吸引力。例如，将SDF-1直接注射到缺血组织中，可增强骨骼肌和心肌中的新生血管形成。将SDF-1注射到缺血后肢肌肉中，可以将静脉注射的内皮祖细胞在小鼠中的归巢提高1.8倍。

有研究团队尝试了用编码趋化因子的构建体去转染靶组织，即用超声介导的微泡破坏（UMMD）方法将含有SDF-1或SCF的质粒递送到心肌中，结果成功地增加了心肌中SDF-1的表达，并增加了内源性CXCR4表达祖细胞的归巢。

改善间充质基质细胞归巢的策略

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来源：Ullah M. et al, 2019

总的来说，提升干细胞归巢的策略多样而复杂。有的策略侧重于非系统归巢，如定向给药和磁引导。其他策略集中在系统归巢方面，这个过程有许多分子相互作用，包含多个可控的步骤。

不佳的归巢对于MSC治疗会构成主要障碍，但其他障碍也仍然存在。展望未来，只有基础生物学科学家和转化医学工作者的共同努力，才能充分发挥干细胞疗法的潜力。

参考文献

[1].  Liesveld, J. L., Sharma, N., & Aljitawi, O. S. (2020). Stem cell homing: From physiology to therapeutics. Stem cells (Dayton, Ohio), 38(10), 1241–1253. https://doi.org/10.1002/stem.3242

[2]. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019;15:421-438. doi:10.1016/j.isci.2019.05.004

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作者：摩西、古古古

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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