间充质干细胞在神经系统性疾病中的应用

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导语 / Introduction

随着社会老龄化的加剧，神经系统性疾病的发病率逐年递增，已成为亟须解决的社会问题。传统疗法效果的局限性让越来越多人将目光转向以干细胞为基础的再生医学疗法。间充质干细胞（MSC）来源广泛，低免疫原性，具有免疫调节、抗凋亡、旁分泌等功能。此前已有很多关于MSC移植治疗神经系统性疾病的报道。本文主要介绍了MSC在不同神经系统性疾病中的研究进展。

 一、脑卒中 

脑卒中是由于脑血液循环中断而引起的神经功能障碍，根据发病机制的不同可分为缺血性脑卒中（脑血管闭塞）和出血性脑卒中（脑血管破裂）。缺血性脑卒中是最常见的脑部疾病。目前唯一被认可的治疗缺血性中风的治疗策略是静脉注射组织型纤溶酶原激活剂溶解血栓，但是治疗窗口狭窄且依赖专门的设备以及专业的医生。MSC的神经保护和免疫调节功能，已在亚急性、急性或慢性中风动物模型中进行验证。MSC可分泌细胞因子，并发挥神经保护和免疫调节功能，抑制细胞凋亡，减轻炎症反应，有助于脑功能恢复。MSC可通过静脉（IV）、动脉（IA）或脑内（IC）移植。注射MSC后，观察到脑水肿和损伤面积减少。在不同的动物模型中，MSC 移植可增加缺血性病变周围轴突密度，促进功能恢复。Nagahama 等的研究表明，在脑卒中大鼠模型中，静脉注射MSC可通过胼胝体增强皮层连接，并增加同侧神经元突触素的表达。此外，MSC 还可通过增加血管密度和释放生长因子促进血管生成，并且能够保护缺血- 再灌注损伤。MSC对脑卒中后的功能改善可能与血脑屏障的通透性相关，研究发现移植的MSC可与周细胞、星形胶质细胞、神经元相互作用，维持血脑屏障的完整性。

MSC移植在临床前脑卒中模型中的积极结果为临床试验提供了有力依据。根据ClinicalTrials.gov网站和国际临床试验研究平台网站获得的数据，迄今为止，已有27项应用MSC治疗脑卒中的临床试验登记在案，大部分为自体细胞移植。第一个临床试验于2005年在韩国开展，30例脑卒中患者中，5例接受了自体MSC静脉输注，为期1年的随访未显示与细胞移植相关不良影响，且细胞治疗组5年内由卒中引起死亡率显著降低。目前异体MSC移植已成为卒中急性期或亚急性期的主流应用，最近一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，异体MSC移植可改善部分慢性卒中患者神经功能。一项为期2年的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，通过脑内注射，向18名慢性缺血性脑卒中患者移植基因修饰的异体BMSC（SB623），12名患者表现出神经功能恢复。

二、颅脑损伤 

颅脑损伤（TBI）在年轻人中发病率高，可导致神经功能受损甚至死亡。TBI分为两个阶段，TBI早期是初始损伤导致的血脑屏障破坏、脑肿胀和脑出血，其进行性继发性损伤与兴奋性氨基酸的释放、离子失衡、钙超载、线粒体功能障碍有关，会导致持续性神经退行性病变。TBI的继发性机制包括细胞死亡、轴突损伤和神经发生减弱。此外，伴随脑损伤的免疫和炎症反应可加剧神经元损伤。目前尚无有效疗法可降低创伤性脑损伤死亡率或改善患者的功能恢复。由于病情复杂，需要一个多靶点的治疗策略来应对TBI，细胞移植是个很好的选择。

许多临床前研究表明，MSC可在多种TBI动物模型中发挥作用，缓解TBI引起的动物运动障碍和认知缺陷。研究显示，MSC可刺激损伤的大脑，诱导神经营养因子分泌，促进TBI大鼠和小鼠的神经发生、神经保护和神经修复。此外，MSC还可发挥免疫调节作用，促进TBI受体内的小胶质细胞从促炎（M1）表型向抗炎（M2）表型转变。此外，MSC释放的外泌体表现出与MSC相似的治疗效果。TBI 大鼠静脉注射MSC来源的外泌体可促进内源性神经再生和血管生成，显著改善大鼠的运动缺陷和空间记忆。脑内输注MSC来源的外泌体可减轻神经损伤，促进脑损伤后的功能恢复。在严重TBI的猪体内静脉输注来自人类MSC的外泌体可以改善其血脑屏障的完整性，减少脑水肿。

基于临床前实验的结果，少数机构开展了MSC移植治疗TBI的临床试验。研究发现，在TBI患者颅内移植自体MSC，未显示出任何不良反应。另一项临床试验中，97例TBI亚急性期患者经腰椎穿刺使用自体MSC亦证明是安全的，且近40%的患者在MSC移植后神经功能得到改善。在Ⅰ期临床试验中，自体MSC移植可减少成人和儿童TBI患者的脑组织损伤。

三、阿尔兹海默病 

阿尔兹海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，表现为记忆丧失和认知障碍。淀粉样蛋白（Aβ）累积（激活小胶质细胞，加速神经元丢失，导致认知功能下降）、神经纤维缠结形成以及神经炎症是导致AD发病的主要原因。MSC作为潜在的治疗手段，前期已经通过IV、IC、心室内输注在多种动物模型中验证了其安全性及有效性。临床前研究表明，MSC输注可通过调节病变神经元自噬，减少Aβ沉积，增强小鼠或大鼠海马区神经再生，促进神经营养因子（BDNF、NGF、VEGF）表达，改善AD动物的认知障碍。此外，MSC还可缓解炎症反应，发挥神经保护功能。

多项临床试验已注册开展，2011年韩国进行了Ⅰ期临床试验，9例轻中度AD患者通过脑部立体定向输注异体MSC（NCT01547689），证明试验的可行性和安全性。随后的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，在海马区输注MSC，18~24个月跟踪随访未发现严重不良事件（NCT01696591、NCT02054208）。2015年，FDA批准了第一个MSC治疗AD的Ⅱ期临床试验，该多中心安慰剂对照研究招募了40名AD患者，并使用美国国立卫生研究院认知量表对患者活动进行评估（NCT02833792）。类似的试验正在欧洲、亚洲的其他中心开展，然而，目前的试验结果表明，MSC治疗对于AD患者的临床状态没有明显改善。

四、亨廷顿舞蹈病 

亨廷顿舞蹈病（HD）的发生是由于编码亨廷顿蛋白的基因发生突变，大脑神经元死亡等，运动功能、行为和认知能力受损。目前尚无减缓HD病程的有效治疗方法。

目前针对HD的MSC移植，通常是脑内移植外源性细胞。HD小鼠经骨髓间充质干细胞（BM-MSC）治疗后，运动障碍和空间记忆能力得到改善。移植的BM-MSC可能是通过增加HD小鼠纹状体中BDNF 水平，从而刺激内源性神经干细胞增殖。将过表达BDNF或NGF的MSC移植到HD小鼠中，显示纹状体区域凋亡细胞减少，脑萎缩减少。此外，与对照小鼠相比，实验组小鼠中错误折叠的亨廷顿蛋白聚合物减少，寿命有所延长。临床前研究结果表明，MSC治疗可能缓解HD患者的病情。

五、帕金森病 

大脑黑质中多巴胺神经元的进行性退化与帕金森病（PD）的发生相关。该病的主要症状包括静息性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓、姿势异常以及控制精细动作的能力下降，此外，还有认知功能、睡眠和嗅觉障碍。在PD模型动物中，MSC主要是通过脑内移植。研究表明，MSC移植可改善PD引起的运动功能障碍，促进神经再生。PD大鼠全身灌注人MSC可缓解肢体运动的不协调。通过纹状体移植MSC可以改善PD动物的运动功能，增强神经发生。

干细胞移植治疗PD的临床试验数据不多。一项干细胞临床研究招募了7名PD患者进行BM-MSC移植，未发生不良反应且部分患者运动功能得到长期改善。在另一项临床研究中，5名患有进行性核上麻痹的患者通过移植MSC运动功能恶化的速度有所减缓。PD评分量表的数据显示，异体BM-MSC或脂肪来源MSC移植可改善PD患者的面部表情和步态。初步临床试验数据显示，MSC在PD患者中耐受性良好，对运动功能有所改善，是一种很有前途的PD治疗方法。

六、肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症（又称渐冻症，ALS），表现为大脑和脊髓的上、下运动神经元进行性退化，导致肌无力、肌萎缩和呼吸衰竭等，患者通常在症状出现后的3~5年内死亡。在ALS的实验动物模型中，移植的MSC可旁分泌神经营养因子（NGF、BDNF、IGF-1、VEGF 等），并通过脑脊液将其从运动皮质分布到脊髓，具有神经保护、刺激神经组织再生和延长寿命等作用。在ALS小鼠模型中输注过表达GDNF、IGF-1 和HGF的改良MSC 可显著改善供体细胞的神经营养作用，并延迟症状发作。

动物实验的结果在临床试验中得到验证，ALS患者移植MSC 后病情进展减缓。Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，鞘内注射骨髓或脂肪组织来源的MSC是安全的且耐受性良好。一项招募了48例ALS患者的Ⅱ期随机对照临床试验中，研究人员通过肌肉注射和鞘内注射方式移植过表达神经营养因子（NTF）的自体MSC。经检测，移植后的ALS 患者神经脊髓液中，促炎标志物SDF-1和MCP-1表达下降，神经营养标志物LIF、HGF、VEGF、miR-132和miR-146表达升高。一项入组了261名ALS患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验已经完成，该研究旨在评估ALS患者鞘内输注MSC/NTF的安全性和有效性，31%的患者观察到疾病进展减缓。

七、脊髓损伤

机械、意外性脊髓损伤（SCI）导致运动和感觉神经元的破坏，造成永久性残疾，显著影响患者的生活质量。脊髓损伤后的主要病理改变包括轴突和血管的破坏，继发性变化包括局部离子浓度紊乱、血压调节丧失、脊髓的血流量减少、血脑屏障破坏、细胞免疫反应等导致患者病情恶化。MSC移植治疗SCI的疗效已在不同动物实验中得到证实。尤其是将MSC灌注到损伤部位，其治疗效果大幅提升。鞘内移植的MSC可引起脊髓损伤区白质增多，促进轴突出芽，加速SCI动物运动和感觉功能恢复。此外，研究还发现，在促进创伤后神经组织再生方面，MSC联合生物支架效果更佳。在SCI模型中，MSC移植除了能修复神经元外，还能发挥免疫调节作用，减少脊髓损伤部位小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减轻疾病的炎症反应。

MSC移植在不同患者中的疗效有所差别，然而，大多数人观察到临床症状有所改善。神经生理学研究证实，MSC移植对四肢瘫痪患者的运动功能有积极影响，包括改善受损区域的上肢运动和感觉，但神经影像学研究并未显示受损脊髓存在再生迹象。【据《Advanced Science》2021年4月报道】题：间充质干细胞在神经系统性疾病中的应用（作者Anna Andrzejewska等）

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来源：干就有未来

审校：咏彤

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